Monoclonali in BPCO: l’inizio di una nuova era?| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

La BPCO è una patologia respiratoria cronica e progressiva che attualmente costituisce secondo l’OMS la terza causa di mortalità nel mondo. La terapia si basa sull’utilizzo di farmaci inalatori. Recenti studi clinici hanno valutato l’efficacia dei farmaci biologici nel controllo della malattia. L’approvazione da parte dell’EMA di dupilumab per il trattamento della BPCO ed i numerosi RCT conclusi o in corso, che dimostrano riduzioni del tasso di riacutizzazione con i biologici, costituiscono una promettente opportunità per il trattamento della BPCO.

Inquadramento

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una malattia respiratoria progressiva, caratterizzata da una limitazione persistente del flusso aereo, solitamente causata dall’esposizione a fattori nocivi, come il fumo di sigaretta. La gravità della malattia è definita dalla compromissione funzionale, la severità dei sintomi ed il rischio di riacutizzazioni di malattia. Il trattamento della BPCO prevede la cessazione del fumo di sigaretta e l’utilizzo di terapie inalatorie che comprendono gli agonisti β2 a lunga durata d’azione (LABA), gli antagonisti a lunga durata dei recettori muscarinici (LAMA) e, in soggetti selezionati, gli steroidi inalatori (ICS). I soggetti affetti da BPCO devono essere anche fenotipizzati sulla base della concentrazione di eosinofili all’emocromo (blood eosinophil count, BEC), poiché questi ultimi sono marker di riacutizzazione di malattia e di risposta all’ICS. Lo scopo del trattamento è ridurre il tasso di riacutizzazione annuo (associato a maggior mortalità) e controllare i sintomi, in particolare la dispnea da sforzo ¹.

La BPCO è attualmente la terza causa di mortalità al mondo. Il trattamento farmacologico di questa malattia non ha subito cambiamenti rilevanti nell’ultimo decennio. Recentemente sono invece stati eseguiti diversi studi clinici mirati all’utilizzo di farmaci biologici, alcuni dei quali già in utilizzo per il trattamento dell’asma grave, che hanno evidenziato risultati promettenti per i soggetti affetti da BPCO e refrattari al trattamento massimale, offrendo nuove speranze per questi pazienti (Tab. I). L’obiettivo di questo articolo è quello di fornire una breve overview sugli studi completati ed in corso per la valutazione del trattamento della BPCO con i farmaci biologici.

Contenuto

Dupilumab è un anticorpo monoclonale umano (mAb) di tipo IgG4 anti IL-4/13Rα. Il suo meccanismo d’azione ne permette il legame al recettore α delle interleuchine 4 e 13 (IL-4 e IL-13), citochine che inducono e mantengono l’infiammazione di tipo 2 (T2). Il trattamento con dupilumab dei soggetti affetti da BPCO e con infiammazione di tipo 2 alto (T2) (BEC ≥ 300 cell/μL) ha dimostrato in due trial clinici randomizzati controllati (RCT) di fase 3 (BOREAS e NOTUS) la riduzione del numero di riacutizzazioni ed il miglioramento funzionale. Non si sono evidenziate invece differenze per quanto riguarda la qualità di vita, i sintomi o gli effetti collaterali, rispetto al placebo. L’efficacia del trattamento dei soggetti affetti da BPCO dimostrata da dupilumab può essere spiegata dall’inibizione dell’infiammazione T2 con diversi meccanismi e dall’effetto del farmaco sul muscolo liscio delle vie aeree e sulla riduzione delle secrezioni mucose nelle vie aeree. Valutando i risultati di questi due trial clinici dupilumab sembra essere un’opzione terapeutica efficace nel trattamento dei soggetti affetti da BPCO, con eosinofilia periferica, refrattari al trattamento inalatorio massimale. L’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) ha infatti approvato l’utilizzo di dupilumab nella BPCO in data 03/07/2024, mentre è attualmente in corso la valutazione da parte dell’US Food and Drug Administration (FDA) ^2,3.

I primi trial condotti sull’utilizzo di anticorpi monoclonali anti-IL-5 non hanno portato a risultati conclusivi nei soggetti affetti da BPCO. Recentemente è stata invece dimostrata l’efficacia del trattamento con mepolizumab (mAb IgG1k anti IL-5) nella riduzione delle riacutizzazioni di BPCO con infiammazione T2. Negli RCT METREX e METREO infatti è stata valutata l’efficacia di mepolizumab nel trattamento di soggetti affetti da BPCO con BEC ≥ 150 cell/μL al reclutamento o ≥ 300 cell/μL nell’anno precedente. Infatti, dopo 52 settimane di trattamento è stata evidenziata una lieve riduzione delle riacutizzazioni rispetto al placebo in entrambi gli RCT. In un’analisi post hoc si è visto che una maggiore riduzione si otteneva nei soggetti con BEC ≥ 300 cell/μL al reclutamento ⁴.

Benralizumab (mAb umanizzato anti IL-5Rα) non ha dimostrato una significativa riduzione del tasso di riacutizzazioni sia in trial di fase 2a che in 2 RCT di fase 3 (GALATHEA e TERRANOVA). In uno studio post-hoc i soggetti con 3 o più riacutizzazioni annue, in terapia con ICS/LABA/LAMA, BEC ≥ 220 cell/μL dimostravano una riduzione delle riacutizzazioni del 30%, rispetto al placebo. Sono in corso altri RCT per verificarne l’efficacia ⁵.

L’interleuchina 33 (IL-33) e la linfopoietina timica stromale (TSLP) sono allarmine rilasciate dall’epitelio delle vie aeree e sono coinvolte nell’attivazione della risposta immunitaria T2. Nella BPCO è stata dimostrata l’efficacia di mAb diretti contro IL-33 o il suo recettore solubile ST2 (itepekimab, astegolimab) in studi di fase 2, negli ex-fumatori, sia nella riduzione del numero di riacutizzazioni sia nel miglioramento funzionale. Mentre per itepekimab la maggior riduzione delle riacutizzazioni si osservava nel sottogruppo di soggetti con BEC più elevata, per astegolimab la risposta migliore si otteneva nei soggetti con BEC < 300 cell/μL. Sono attualmente in corso diversi studi di fase 3 per itepekimab e tozorakimab (anti-IL-33) ⁶.

Per quanto riguarda tezepelumab, mAb diretto contro il TSLP, è attualmente in corso un RCT di fase 2a, i cui risultati preliminari sono stati presentati al congresso dell’American Thoracic Society (ATS) del 2024: il trattamento dei soggetti affetti da BPCO inclusi nel trial ha evidenziato una riduzione non statisticamente significativa del 17% del tasso di riacutizzazioni moderate e severe, rispetto al placebo, dopo 52 settimane di trattamento (p = 0,1042). Nel sottogruppo di soggetti con BEC ≥ 150 cells/μL, la riduzione delle riacutizzazioni moderate e severe era pari al 37% rispetto al placebo e nel sottogruppo con BEC ≥ 300 cells/μL si è evidenziata una riduzione del 46% delle riacutizzazioni moderate e severe ⁷.

Concludendo, il trattamento della BPCO con farmaci biologici rappresenta una promettente frontiera nella gestione della malattia, offrendo nuove speranze per i pazienti più gravi, ciononostante rimane fondamentale implementare anche in questa tipologia di pazienti una fenotipizzazione accurata, analogamente a quanto accade per l’asma, che consenta di identificare i candidati ideali per queste nuove opzioni terapeutiche. Inoltre, promuovere la cessazione del fumo deve rimanere una priorità centrale nella gestione della BPCO, garantendo che i pazienti possano trarre il massimo beneficio dalle terapie disponibili. Infatti, proporre una terapia con mAb in pazienti fumatori attivi rimane una questione complessa e controversa dal punto di vista etico e farmacoeconomico, a causa della responsabilità del paziente nella continuazione di un comportamento dannoso (fumo) mentre riceve un trattamento costoso e sofisticato. In definitiva, l’approccio alla gestione della BPCO deve essere multifattoriale, considerando non solo l’efficacia clinica dei trattamenti, ma anche le implicazioni etiche e sociali, allo scopo di garantire idealmente ad ogni paziente la cura più appropriata ed equa possibile.

Key messages

1. La BPCO è una patologia ostruttiva cronica con un notevole impatto sulla qualità di vita dei pazienti e sui costi sanitari.
2. Un adeguato trattamento prevede una corretta fenotipizzazione dei pazienti.
3. I farmaci biologici costituiscono una nuova promettente opportunità nel trattamento della BPCO.
4. È fondamentale una gestione multifattoriale del paziente, che consideri non soltanto il trattamento farmacologico ma anche prioritariamente la rimozione dei fattori di rischio, come il fumo di sigaretta.

History

Ricevuto/Received: 21/08/2024

Accettato/Accepted: 28/08/2024

Figure e tabelle

Riferimenti bibliografici

1. The Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD (updated 2024).Publisher Full Text
2. Bhatt SP, Rabe KF, Hanania NA. Dupilumab for COPD with type 2 inflammation indicated by eosinophil counts. N Engl J Med. 2023; 389:205-214. DOI
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