Uomo, ex fumatore con pregressa diagnosi di tumore fibroso solitario della pleura| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

Uomo di 80 anni, ex fumatore (100 P/Y), imprenditore in pensione. Nessuna esposizione significativa. Nessuna familiarità per malattie respiratorie o reumatologiche. Affetto da cardiopatia ischemica cronica trattata con angioplastica e apposizione di stent medicati, complicata da successiva ostruzione; arteriopatia obliterante degli arti inferiori; ateromasia dei tronchi sovraortici; diabete mellito; insufficienza renale cronica; adenocarcinoma del polmone trattato con lobectomia superiore destra e linfoadenectomia.

Articolo

Uomo di 80 anni, ex fumatore (100 P/Y), imprenditore in pensione.

Nessuna esposizione significativa. Nessuna familiarità per malattie respiratorie o reumatologiche.

Affetto da cardiopatia ischemica cronica trattata con angioplastica e apposizione di stent medicati, complicata da successiva ostruzione; arteriopatia obliterante degli arti inferiori; ateromasia dei tronchi sovraortici; diabete mellito; insufficienza renale cronica; adenocarcinoma del polmone trattato con lobectomia superiore destra e linfoadenectomia.

Inquadramento clinico e radiologico

Nel 2010 riscontro TC (Fig. 1 A-C) di lesione solida rotondeggiante del seno costo-frenico di sinistra associata a lieve ispessimento del grasso perirenale e ridotto “uptake” contrastografico del rene di destra.

La lesione solida del seno costo-frenico di sinistra viene asportata chirurgicamente ed inquadrata come tumore fibroso solitario della pleura.

Tredici anni dopo il paziente esegue un’angio TC dell’addome (Fig. 2 D-E) per lo studio dell’aorta addominale con evidenza di dilatazione aneurismatica dell’aorta, associata a ulcere della parete e presenza di tessuto solido disposto attorno alle pareti aortiche. Le immagini evidenziano inoltre un notevole aumento dell’ispessimento del grasso perirenale.

L’integrazione con PET - CT total body (Fig. 2 F-G) evidenzia accumulo di tracciante a livello del tessuto perirenale a sinistra e periaortico.

Vista la criticità delle lesioni vascolari, dopo discussione multidisciplinare, si concorda nel dare priorità al trattamento di riparazione endovascolare aortico (EVAR) e nel programmare un controllo TC successivo all’intervento.

La valutazione TC successiva all’EVAR (Fig. 2 H-M) dimostra un ulteriore incremento del tessuto perirenale con “hairy kidney sign” in fase venosa.

Il paziente è paucisintomatico e riferisce solo un lieve peggioramento dell’abituale dispnea associato a dolore lombare.

All’esame obiettivo non sono evidenti particolari segni clinici, fatta eccezione per modici edemi declivi.

Agli esami di laboratorio: rialzo degli indici di flogosi; lieve anemia normocitica associata a deficit di folati; compromissione moderata del filtrato glomerulare e aumento del peptide natriuretico atriale.

Le prove di funzionalità respiratoria evidenziano un pattern restrittivo di grado lieve ed una lieve riduzione della diffusione alveolo capillare.

Alla TC del torace sono apprezzabili solo gli esiti dei pregressi interventi di lobectomia del lobo superiore di destra e di resezione chirurgica della lesione pleurica al seno costo frenico di sinistra.

Il caso viene discusso collegialmente e si concorda per l’esecuzione di una biopsia percutanea TC guidata dell’infiltrato perirenale di sinistra. L’analisi morfologica del campione bioptico, effettuata con ematossilina-eosina, evidenzia la presenza di cellule simil-istiocitiche con citoplasma abbondante e parzialmente eosinofilico su un background di fibrosi

Agobiopsia percutanea TC guidata

All’analisi immunoistochimica eseguita con anticorpi specifici per BRAF^V600E si evidenzia la colorazione del citoplasma delle cellule simili-istiocitiche.

L’integrazione dei dati clinico- radiologici e morfologici, supportata dal riscontro della mutazione di BRAF^V600E, consente di fare diagnosi di:

Malattia di Erdheim-Chester a localizzazione perirenale e periaortica.

La malattia di Erdheim-Chester (ECD) è una neoplasia caratterizzata dall’accumulo in diversi organi di istiociti maturi associati ad infiammazione e fibrosi. Potenzialmente tutti gli organi possono essere interessati, sebbene linfonodi, milza e fegato siano generalmente risparmiati. Nella maggior parte dei casi è presente una mutazione somatica attivante la via delle MAP-chinasi. La mutazione BRAF p.^V600E è presente nel 50-60% dei casi. I pazienti senza la mutazione BRAF p.^V600E presentano frequentemente altre mutazioni attivanti la via delle MAPK su BRAF, ARAF, NRAS, KRAS, or MAP2K1. Anche PIK3CA può essere mutato.

Diagnosi

La più frequente tra le manifestazioni morfologiche della ECD è l’osteosclerosi delle ossa lunghe (80-95%), seguita dall’ispessimento del grasso perirenale (hairy kidney sign - 63%), dall’infiltrazione circonferenziale dell’aorta (40%), e dall’infiltrazione pseudo tumorale dell’atrio destro (36%). In oltre il 50% dei casi la ECD può interessare il distretto cardio-toracico coinvolgendo oltre a cuore e mediastino, anche pleura e parenchima polmonare. Ispessimento liscio dei setti interlobulari (69%), noduli polmonari localizzati spesso in sede subpleurica (62%), ispessimento delle pareti bronchiali (13%) e opacità ground glass (36%) sono le principali alterazioni radiologiche del polmone. Uno studio su una coorte di 55 pazienti ha evidenziato come l’infiltrazione delle pareti dell’arteria coronaria di destra (34%) e dell’aorta toracica (30%) rappresentino invece le alterazioni più comuni a livello mediastinico.

La diagnosi di ECD è clinica, radiologica ed istologica. La scelta della sede su cui eseguire la biopsia può essere complessa a causa della bassa cellularità e dell’eterogeneità delle lesioni. Solitamente la biopsia percutanea TC-guidata dell’infiltrato perirenale o la biopsia cutanea sono raccomandate nel caso in cui queste lesioni facciano parte del quadro clinico.

Nella ECD gli istiociti hanno un profilo immunoistochimico simile allo xantogranuloma, essendo positivi per CD163, CD68, CD14 e CD4, e negativi per CD1a e CD207. Possono inoltre essere positivi per fattore XIIIa, fascina, e (meno frequentemente) S100. L’espressione di ERK fosforilato è frequente, e una colorazione citoplasmatica intensa e diffusa con l’anticorpo monoclonal VE1 può essere indicativa della mutazione BRAF p. La mutazione V600E tuttavia dovrebbe essere sempre confermata dall’analisi molecolare.

La ECD può coesistere con focolai di granulomatosi a cellule di Langerhans. Alcuni casi sono caratterizzati da un parziale overlap morfologico ed immunofenotipico con la malattia di Rosai-Dorfman o con la reticoloistiocitosi.

La ricerca della mutazione BRAFV600E o di altre alterazione della via MAPK è d’importanza fondamentale per la diagnosi soprattutto nei pazienti che non presentano le manifestazioni cliniche più tipiche della malattia, come il coinvolgimento osseo. A prescindere dai sintomi, al fine di valutare l’estensione della malattia, tutte le nuove diagnosi dovrebbero essere completate con uno studio PET-TC total body e con una RMN con gadolinio per encefalo e cuore.

Fatta eccezione per gli asintomatici o paucisintomatici con interessamento di un solo organo “non vitale”, la stragrande maggioranza dei pazienti affetti da ECD richiede una terapia. Vemurafenib (alla dose iniziale di 480 mg bid) è il farmaco di prima linea per i pazienti con la mutazione di BRAFV600E. Cobimetinib o trametinib (MEK-inhibitors) sono indicati per quei pazienti negativi per BRAFV600E che presentano altre alterazioni della via delle MAPK-ERK.

Take home messages

Figure e tabelle

Figura 1.(A-C) TC s/c mdc e angio TC: A) Lesione solida del seno costo frenico sinistro delle dimensioni di 21 x 26 mm; B) Ridotto uptake del mezzo di contrasto del rene di destra; B-C) Lieve ispessimento del grasso perirenale; severa aortosclerosi dell’aorta addominale.

Figura 2.(D-E) Angio TC: marcato ispessimento del grasso perirenale, dilatazione aneurismatica e ulcerazione dell’aorta addominale, tessuto solido attorno all’aorta. (F-G) TC-PET. F) tessuto perirenale sinistro, G) tessuto peraortico. (H-M) TC con angiografia, fase arteriosa (H-I) ed escretoria (L-M) post EVAR. L) “hairy kidney sign”.

Figura 3.Agobiopsia percutanea TC guidata: a) fibrosi con cellule simil-istiocitiche caratterizzate da citoplasma abbondante e parzialmente eosinofilico-Ematossilina Eosina (X10); b) ad un maggiore ingrandimento queste cellule sparse sono più facili da identificare ( ) - Ematossilina Eosina (X20); c) l’immunoistochimica con anticorpi specifici per BRAF^V600E colora il citoplasma delle cellule simil- istiocitiche (X20).

Riferimenti bibliografici

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