Localizzazione polmonare di carcinoma a cellule di Merkel| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Caso clinico

Uomo di 82 anni, di etnia caucasica, ex fumatore (60 p/yr). Non pregresse esposizioni lavorative. In anamnesi broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), ipertrofia prostatica benigna, insufficienza venosa cronica degli arti inferiori.

Giungeva alla nostra attenzione nel gennaio 2024 dopo un accesso in Pronto Soccorso (PS) per dispnea ingravescente comparsa da alcune settimane associata ad astenia. Una radiografia del torace eseguita in PS evidenziava una grossolana opacità paramediastinica destra per cui il paziente veniva ricoverato presso il nostro reparto.

La TC total body con mezzo di contrasto confermava la presenza di voluminosa lesione di circa 8,5 cm in sede paratracheale destra con aree di colliquazione al suo interno e infiltrazione della vena cava superiore e dell’arteria lobare superiore destra. I rami lobari e segmentari del bronco lobare destro apparivano compressi, ed erano inoltre presenti multiple linfoadenomegalie mediastiniche (Fig. 1) e tromboembolia polmonare a carico delle arterie segmentarie del lobo inferiore sinistro. A livello addominale erano presenti secondarismi epatici. Si eseguiva completamento stadiativo tramite PET/TC con 18-FDG che evidenziava captazione delle localizzazioni a livello epatico, linfonodale e polmonare.

Alla luce del quadro clinico e radiologico suggestivi per neoplasia polmonare localmente avanzata, il paziente veniva sottoposto a broncoscopia diagnostica. L’obiettività endoscopica era caratterizzata da iniziali segni di compressione ab-estrinseco del bronco principale e lobare superiore destro in assenza di alterazioni mucose. Veniva quindi utilizzato un ecobroncoscopio lineare (Olympus^© UC180-F) per campionare per via transbronchiale la lesione paratracheale destra a livello della quale venivano eseguiti multipli agoaspirati (Fig. 2) con invio di materiale per esame citologico ed istologico.

L’esame istologico evidenziava microaggregati di neoplasia maligna epiteliale scarsamente differenziata a nucleo ipercromico con elementi cellulari prevalentemente di piccola taglia. Le indagini immunoistochimiche evidenziavano positività per citocheratina CAM 5.2, citocheratina 20 (positività anche puntiforme “dot like”), marcatori neuroendocrini cromogranina A e sinaptofisina e negatività per citocheratina 7 e TTF-1; la percentuale di cellule proliferanti MIB-1 positiva risultava essere circa 80%. Tali reperti deponevano per carcinoma a cellule di Merkel (Fig. 3). Veniva quindi posta diagnosi di localizzazione polmonare di carcinoma a cellule di Merkel. Il paziente veniva quindi sottoposto a visita dermatologica con esclusione di lesioni cutanee di sospetta natura neoplastica primitiva. Il paziente veniva quindi affidato alle cure dei colleghi oncologi e avviato a trattamento immunoterapico di prima linea per malattia avanzata con avelumab associata a trattamento radioterapico a scopo decompressivo sulla massa mediastinica polmonare destra.

Discussione

Il carcinoma a cellule di Merkel (MCC) è un raro tumore cutaneo altamente aggressivo che origina dalle cellule neuroendocrine di Merkel situate nell’epidermide. L’incidenza in Europa è descritta tra 0,12 e 0,35 su 100.000 abitanti per anno. L’età mediana alla diagnosi è 75-80 anni ¹. La patogenesi è legata all’esposizione cronica alla luce ultravioletta e all’infezione da Merkel cell Polyomavirus (MCPyV) presente nell’80% dei MCC. I fattori di rischio sono rappresentati da: sesso maschile, razza caucasica, età > 50 anni, patologie ematologiche, HIV e terapia immunosoppressiva. Si presenta generalmente come un tumore cutaneo o sottocutaneo solitario a rapida crescita localizzato principalmente nelle aree cutanee esposte al sole in particolare testa e collo. Le lesioni si presentano come noduli di color rosso violaceo ed asintomatici che possono essere facilmente inizialmente misconosciute come lesioni benigne ^2,3. In rari casi, come nel presente descritto, la sede del tumore primitivo è sconosciuta e la malattia si presenta in stadio metastatico con localizzazioni a livello linfonodale o di organi a distanza, più comunemente cute, polmone, surrene, encefalo e scheletro (0,8-14%) ⁴. Uno studio di Lewis et al. su un campione di 215 pazienti con carcinoma a cellule di Merkel in stadio avanzato ha riscontrato alla diagnosi metastasi a livello linfonodale non loco regionale (41%), cutaneo (25%), epatico (23%), osseo (21%), pancreatico (8%), polmonare (7%) e cerebrale (5%) ⁵.

La sopravvivenza a 5 anni è del 62% in stadio I, 34,8-54,6% in stadio II, 26,8-40,3% in stadio III e 13,5% in stadio IV ¹. La diagnosi definitiva di MCC richiede la caratterizzazione istopatologia ed immunoistochimica. Il carcinoma a cellule di Merkel esprime cheratine citoscheletriche in particolare CK20 e marcatori neuroendocrini come la sinaptofisina, cromogranina A, enolasi neurone specifica (NSE) nelle cellule neoplastiche. La positività per CK20 e la negatività per TTF-1 sono marker altamente sensibili e specifici nella diagnosi di MCC ^1-4.

Negli ultimi anni la terapia di prima linea per le forme di MCC inoperabili, localmente avanzate o metastatiche è rappresentata dall’immunoterapia con checkpoint inhibitors anti PD-1/PD-L1. In Italia a partire dal 2018 l’AIFA ha approvato l’utilizzo di avelumab in monoterapia per il trattamento di pazienti affetti da MCC avanzato. La chemioterapia in generale ed il classico regime platino-derivati + etoposide sono consigliati esclusivamente per i pazienti che a causa di comorbilità oppure per intolleranza non possono essere avviati ad avelumab ⁶.

Figure e tabelle

Figura 1.TC torace con mezzo di contrasto che mostra lesione espansiva in sede ilare al lobo superiore di destra che infiltra le strutture mediastiniche con compressione del bronco lobare e dei bronchi segmentari principali del lobo superiore destro e multiple linfoadenomegalie mediastiniche.

Figura 2.EBUS-TBNA: lesione paratracheale destra.

Figura 3.Immagine istologica ed immunoistochimica. a) microaggregati epiteliali scarsamente differenziati a nucleo ipercromico frammisti a materiale fibrino-ematico (EE40x); b) immunoistochimica per cromogranina con disposizione tipicamente granulare (40x); c) immunoistochimica per CK20 con colorazione puntiforme (dot like) perinucleare (40x); d) CK20 (60x).

Riferimenti bibliografici

1. Becker JC, Stang A, DeCaprio JA. Merkel cell carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2017; 3:17077. DOI
2. Swann MH, Yoon J. Merkel cell carcinoma. Semin Oncol. 2007; 34:51-56. DOI
3. Harms PW. Update on Merkel cell carcinoma. Clin Lab Med. 2017; 37:485-501. DOI
4. Gauci ML, Aristei C, Becker JC. European Dermatology Forum (EDF), the European Association of Dermato-Oncology (EADO) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Diagnosis and treatment of Merkel cell carcinoma: European consensus-based interdisciplinary guideline - Update 2022. Eur J Cancer. 2022; 171:203-231. DOI
5. Lewis CW, Qazi J, Hippe DS. Patterns of distant metastases in 215 Merkel cell carcinoma patients: implications for prognosis and surveillance. Cancer Med. 2020; 9:1374-1382. DOI
6. Associazione Italiana Oncologia Medica (AIOM). Linee guida neoplasie neuroendocrine.Publisher Full Text