Efficacia e sicurezza del talcaggio pleurico palliativo in toracoscopia medica nel versamento neoplastico in corso di fibrosi polmonare idiopatica| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Caso clinico

Presentiamo il caso di un uomo caucasico di 73 anni, ex fumatore di 100 pack-year, ex muratore e allergico all’aspirina. Affetto da diabete mellito tipo II, epatopatia da virus B, anemia sideropenica e diverticolosi del colon.

La sua storia clinica inizia nel settembre del 2020, quando alla tomografia computerizzata (TC) del torace, eseguita presso un altro centro, in seguito a riscontro occasionale radiologico di strie distelettasiche a destra ed immagine nodulare a sinistra, si evidenziava ispessimento interstiziale paramantellare bilateralmente, aspetti simil-cistici a più file sovrapposte subpleuriche (tipo honey combing), associati ad aspetti distorsivi fibrotici del parenchima adiacente con bronchiectasie, bronchioloectasie da trazione ed enfisema parasettale in entrambi i lobi superiori, inoltre, si rilevavano due addensamenti pseudonodulari, al lobo superiore di destra e al lobo inferiore di destra in sede periscissurale (Fig. 1).

Vista l’assenza di sintomatologia e la normale funzionalità respiratoria spirometrica (FVC 3,97 L, 131% del predetto e FEV₁ 3,11 L, 134% del predetto), veniva consigliato solo il follow-up.

Alla luce del controllo TC, apparentemente invariato dopo circa sei mesi, e della lieve riduzione, rispetto all’esame spirometrico precedente, sia della FVC 3,71 L, 124%, che della diffusione alveolo capillare (DL_CO) 77%, a seguito di discussione multidisciplinare, si poneva diagnosi di IPF per la quale veniva consigliata terapia con nintedanib.

Veniva, inoltre, consigliato l’approfondimento con tomografia ad emissione di positroni (PET-TC) con fluoro-desossiglucosio che documentava ipercaptazione dell’addensamento al lobo inferiore destro Standardized Uptake Value (SUV) max: 5,98, disomogenea captazione nelle regioni dorsali basali come da verosimile patologia flogistica distrettuale e focale uptake in corrispondenza di linfadenopatie mediastiniche (SUV max fino a 5,8 in sede sottocarenale). Si procedeva, quindi, ad esame video-broncoscopico con broncolavaggio per la ricerca microbiologica, che risultava negativa, e scansioni in ecoendoscopia che evidenziavano la presenza di linfoadenopatie in sede 7 e 11 R al livello delle quali si procedeva con agoaspirato transbronchiale ecoguidato per esame cito-istologico, con esito negativo per ricerca di cellule neoplastiche e riscontro, invece, di microgranulomi epitelioidei non necrotizzanti con istiociti a citoplasma pigmentato di tipo antracotico.

Al follow-up, ad un anno di distanza, il paziente lamentava peggioramento della sintomatologia respiratoria e, nel sospetto di una riacutizzazione di malattia, veniva sottoposto a nuova TC torace (Fig. 2) che, invece, documentava la presenza di tessuto eteroformato in sede ilare destra mal distinguibile dalle strutture linfonodali ilari omolaterali di circa 6 cm di diametro trasverso, indissociabile dall’arteria e dalle vene polmonari di destra, innumerevoli nodulazioni pericentrimetriche a ridosso della pleura viscerale di destra, numerosissime linfoadenopatie in tutte le stazioni e abbondante versamento pleurico apico-basale a destra dello spessore massimo di circa 9 cm, concomitante progressione dell’interstiziopatia di base.

Si decideva di praticare una toracoscopia medica (TM) a scopo diagnostico e palliativo. La procedura veniva eseguita utilizzando uno strumento rigido con ottica a 30°, con paziente posizionato in decubito laterale sinistro. L’approccio endoscopico consisteva nell’esecuzione di singola incisione cutanea di 5-10 mm nel V° spazio intercostale in linea ascellare media, previa anestesia locale con lidocaina 200 mge ed introduzione di trocar di 6 mm. Il paziente veniva sedato con midazolam 2,5 mg e fentanil 50 mcg, con mantenimento del respiro spontaneo e supplementazione di ossigeno in cannule nasali. Subito dopo l’introduzione del trocar si evacuavano 2.300 ml di liquido siero-ematico per l’ispezione del cavo pleurico. Venivano evidenziate diffuse nodulazioni pleuriche (Fig. 3) distribuite su tutta la pleura parietale destra e si procedeva con biopsie multiple della parietale. Si proseguiva quindi con pleurodesi chimica con talco 6 gr. L’esame istologico ed immunofenotipico deponeva per adenocarcinoma primitivo polmonare wild-type.

La valutazione dell’espressione immunocitochimica di PD-L1 effettuata mediante anticorpo specifico risultava: positiva per presenza di espressione con tumor proportion score > 50% (90%). Nonostante tale evidenza, la valutazione oncologica preferiva all’immunoterapia, gravata dal potenziale di accelerare l’interstiziopatia, una chemioterapia con carboplatino e pemetrexed che otteneva una buona risposta clinico-radiologica, testimoniata dalla persistente assenza del versamento pleurico e dalla riduzione del tessuto neoplastico ilare destro e mediastinico.

In seguito a ricovero per broncopolmonite e sepsi da escherichia coli, si consigliava, alla dimissione, chemioterapia di mantenimento con pemetrexed e, data l’insorgenza di sintomatologia gastrointestinale, riduzione del dosaggio del nintedanib a 100 mg per 2 volte/die.

A distanza di 18 mesi dalla diagnosi, il paziente mostra un quadro radiologico di apparente controllo della malattia oncologica e di progressione più evidente dell’interstiziopatia polmonare fibrosante (Fig. 4) con insufficienza respiratoria latente per sforzi di moderata intensità.

Discussione

I pazienti con interstiziopatia polmonare hanno un rischio 5 volte maggiore di sviluppare una neoplasia del polmone a causa dei processi infiammatori e fibrotici locali e del rischio aggiunto, correlato all’esposizione al fumo di sigaretta, all’età e ai trattamenti con farmaci immunosoppressori ^1,2.

La diagnosi di neoplasia del polmone risulta più complessa nei pazienti con IPF per le possibili complicanze correlate alle procedure diagnostiche, contribuendo a una sopravvivenza globale inferiore ².

La difficoltà diagnostica del tumore del polmone nei pazienti con IPF è data, inoltre, dal quadro clinico subdolo e confondente con l’interstiziopatia polmonare e da un quadro radiologico che potrebbe presentare alcuni aspetti in comune con la stessa IP, come i noduli e le adenopatie mediastiniche. Per tale motivo, le caratteristiche radiologiche, quali versamento pleurico e linfoadenopatie superiori a 1,5 cm in asse corto, sono fondamentali per predire il rischio oncologico di noduli polmonari e, quindi, selezionare i pazienti da avviare a procedure diagnostiche invasive. Nel caso clinico presentato erano evidenti alterazioni radiologiche molto suggestive per neoplasia polmonare tra cui un versamento pleurico massivo.

La PET-TC con 18-fluorodeossiglucosio è, spesso, il passo successivo nei pazienti con sospetto oncologico, contribuendo a confermare l’attività metabolica di un nodulo o suggerendo altre potenziali aree di diffusione a distanza. Inoltre, è importante sottolineare che all’esame PET, la stessa fibrosi polmonare può causare, nelle aree interessate, uptake di radio-glucosio, ma di basso grado. Da non confondere, quindi, con la positività focale all’uptake di un nodulo polmonare solitario.

Il campionamento cito-istologico di un nodulo polmonare segue l’approccio classico, con particolare attenzione alle possibili complicanze, come lo pneumotorace e l’esacerbazione acuta dell’IPF. Ulteriori procedure mini-invasive o invasive chirurgiche sono limitate dal performance status dei pazienti, dalla limitazione funzionale respiratoria e dalla necessità di ossigenoterapia.

La TM è una procedura diagnostica mini-invasiva eseguita con strumento rigido o semi-rigido in singolo accesso intercostale, che permette l’ispezione diretta della pleura, la biopsia pleurica e la pleurodesi chimica. Le complicazioni legate alla procedura sono poco frequenti (2-6%) ³.

Nel nostro centro la procedura viene eseguita, come descritto, in assenza di assistenza anestesiologica con paziente in respiro spontaneo impiegando un personale sanitario limitato a 2 pneumologi interventisti e 2 infermieri. La TM rispetto alla toracoscopia chirurgica video-assistita ha dei vantaggi riportando minori complicanze, tempi di degenza, costi e impiego di risorse principalmente perché l’esame viene eseguito in sala endoscopica e non in sala operatoria ⁴. La necessità dell’anestesista in corso di TM non è obbligatoria ma è limitata nei casi di pazienti con instabilità emodinamica, indice di massa corporea > 40kg/m², grave insufficienza respiratoria o che necessitano di una sedazione più profonda ⁵.

La sedazione generalmente è basata su farmaci ipnoinducenti capaci di togliere l’ansia e lo stress della procedura, antidolorifici oppioidi che hanno come principale effetto l’analgesia e spesso con aggiunta di ulteriori analgesici come gli antinfiammatori non steroidei o il paracetamolo.

Le strumentazioni utilizzate sono l’ottica a 30° che permette un’ottima visione delle strutture toraciche e la pinza rigida montata in modo coassiale sull’ottica. Le biopsie ottenute hanno un diametro da pochi millimetri fino a 1-2 cm e il numero medio di biopsie eseguite è da 3 a 5 a carico della pleura parietale o diaframmatica.

Nel nostro caso clinico, la malattia neoplastica esordiva con dispnea ingravescente da versamento pleurico massivo, per questo motivo era fondamentale praticare con tempestività un intervento terapeutico.

La scelta di eseguire la toracoscopia nel caso specifico consentiva inoltre la diagnosi e la eventuale tipizzazione molecolare di malattia, oltre che definire con maggiore accuratezza rispetto alla TC l’estensione pleurica della patologia.

Spesso la toracoscopia viene vista come una procedura invasiva e non percorribile nei pazienti oncologici avanzati, ma l’esecuzione in sedazione in respiro spontaneo e singolo accesso intercostale non incrementa il tasso di complicanze della procedura. Nel caso specifico la scelta era ponderata sul fatto che i farmaci per la sedazione utilizzati sono gli stessi della broncoscopia (benzodiazepine e oppioidi), viene eseguita l’ispezione di una parte del polmone che è già collassata e a differenza della broncoscopia non vengono impegnate le vie aeree.

La pleurodesi chimica con talco in corso di toracoscopia è il trattamento più efficace e diffuso nel trattamento del versamento pleurico maligno con risultati superiori al 90% ⁴. Questo trattamento è controverso nei pazienti con IP per probabile rischio, descritto anche in letteratura, di pneumopatia acuta indotta dal talco e, nel caso specifico, di esacerbazione dell’interstiziopatia ⁶. Nel caso illustrato, l’evidenza endoscopica di marcata profusione pleurica di malattia eteroformativa ha portato a provvedere all’immediato talcaggio con metodica poudrage per non ritardare l’avvio delle terapie oncologiche. Il paziente ha tollerato la toracoscopia, beneficiandone in termini di risoluzione del versamento pleurico maligno, non più recidivato in seguito, anche per effetto della terapia citostatica intrapresa.

La gestione della neoplasia polmonare, nel contesto dell’IPF, segue i principi terapeutici generali, adattati ai rischi relativi alla gravità della patologia e al trattamento della fibrosi polmonare. La terapia sistemica è il pilastro del trattamento per il NSCLC incurabile. I fattori che influenzano la scelta della terapia sistemica includono: la presenza di una mutazione driver (come il recettore del fattore di crescita epidermico [EGFR], la chinasi del linfoma anaplastico [ALK], l’oncogene c-ROS1 [ROS1]), il livello di espressione tumorale del ligando della morte cellulare programmata 1 (PD-L1), l’istologia, le comorbilità e i sintomi del paziente.

Il nintedanib migliora la sopravvivenza nei pazienti con adenocarcinoma polmonare avanzato se combinato con docetaxel ⁷. Migliora, inoltre, anche la sopravvivenza se associato al carboplatino e al paclitaxel, in pazienti con tumore avanzato non squamoso ⁸.

In conclusione, il nostro caso clinico suggerisce che la TM e il talcaggio pleurico possono essere opzioni diagnostico-terapeutiche valide nei pazienti con IPF e tumore del polmone con versamento pleurico maligno, soprattutto nel trattamento palliativo di un versamento pleurico massivo, tuttavia sono necessari ulteriori studi che includano un maggior numero di pazienti e un disegno sperimentale più rigoroso al fine di confermare questi risultati e stabilire le indicazioni, i benefici e i rischi di queste procedure in popolazioni selezionate.

Figure e tabelle

Figura 1.TC del torace eseguita all’esordio della malattia che rileva noduli polmonari al lobo superiore ed inferiore destro, bronchiectasie da trazione, ispessimento interstiziale e honey combing.

Figura 2.TC torace eseguita dopo il peggioramento clinico che evidenzia versamento pleurico destro, massa polmonare destra ed adenopatia mediastinica.

Figura 3.Visione endoscopica del polmone e della pleura in toracoscopia medica.

Figura 4.TC torace eseguita durante il follow-up a 18 mesi che evidenzia una progressione dell’interstiziopatia polmonare ed apparente controllo della malattia oncologica.

Riferimenti bibliografici

1. Brown SW, Dobelle M, Padilla M. Idiopathic pulmonary fibrosis and lung cancer. A systematic review and meta-analysis. Ann Am Thorac Soc. 2019; 16:1041-1051. DOI
2. Raghu G, Amatto VC, Behr J, Stowasser S. Comorbidities in idiopathic pulmonary fibrosis patients: a systematic literature review. Eur Respir J. 2015; 46:1113-1130. DOI
3. Nour Moursi Ahmed S, Saka H, Mohammadien HA. Safety and complications of medical thoracoscopy. Adv Med. 2016; 2016:3794791. DOI
4. Cox SE, Katlic MR. Non-intubated video-assisted thoracic surgery as the modality of choice for treatment of recurrent pleural effusions. Ann Transl Med. 2015; 3:103. DOI
5. Kostroglou A, Kapetanakis EI, Rougeris L. Review of the physiology and anesthetic considerations for pleuroscopy/medical thoracoscopy. Respiration. 2022; 101:195-209. DOI
6. Watanabe T, Tanahashi M, Suzuki E. Treatment of secondary pneumothorax with interstitial lung disease: the surgical indications at the start of treatment is important. J Thorac Dis. 2022; 14:1393-1400. DOI
7. Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014; 15:143. DOI
8. Otsubo K, Kishimoto J, Ando M. Nintedanib plus chemotherapy for nonsmall cell lung cancer with idiopathic pulmonary fibrosis: a randomised phase 3 trial. Eur Respir J. 2022; 60:2200380. DOI