Un caso di tumore primitivo a cellule germinali del mediastino| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Caso clinico

Uomo di 22 anni, di etnia cinese, non fumatore, studente universitario giunto in Italia nell’ambito di un programma di interscambio culturale. Nulla di rilevante in anamnesi patologica remota. Si recava autonomamente in Pronto Soccorso per la comparsa, da circa 2 settimane, di dolore toracico a carattere oppressivo-gravativo in regione parasternale destra irradiato alla base dell’emitorace omolaterale, associato a dispnea da sforzo progressivamente ingravescente (fino a grado 3 secondo mMRC) e tosse non produttiva. Alla rilevazione dei parametri vitali in astanteria riscontro di piressia. Il tampone antigenico per SARS-CoV-2 risultava negativo. Eseguiva Rx torace 2P che riscontrava la presenza di una estesa massa rotondeggiante ipodiafana dell’emitorace destro con opacamento basale e sbandamento mediastinico per cui veniva contestualmente effettuata una TC torace-addome con mdc che confermava la presenza di una voluminosa formazione espansiva solida di 10 x 15 cm del mediastino antero-superiore con estrinsecazione verso destra, dotata di marcato e disomogeneo contrast-enhacement periferico, determinante compressione della vena cava superiore e del tratto prossimale del tronco venoso brachio-cefalico di sinistra. Erano presenti, inoltre, atelettasia della regione mediale del polmone destro, spostamento controlaterale del mediastino e un abbondante versamento pleurico. Non venivano segnalate alterazioni dei parenchimi addominali o linfoadenomegalie (Fig. 1). Veniva consultato lo specialista pneumologo che disponeva l’immediato ricovero del paziente nel reparto di degenza. All’ingresso l’emogasanalisi arteriosa sistemica mostrava inoltre un quadro di insufficienza respiratoria di tipo parziale con ipossiemia di grado moderato, veniva quindi effettuata una ecografia del torace che evidenziava una falda di versamento pleurico di aspetto anecogeno e libero di abbondante entità, con atelectasia passiva del lobo inferiore destro e abbassamento ed ipomobilità dell’emidiaframma destro. Veniva quindi posizionato un drenaggio toracico con catetere pig-tail 15 ch a livello del X° spazio intercostale destro sull’altezza della linea ascellare posteriore con fuoriuscita di 1.500 mL di liquido pleurico di aspetto siero-ematico di cui si inviavano campioni per indagini chimico-fisiche e citologiche. La valutazione ecografica della parete toracica anteriore mostrava in scansione parasternale destra una massa che si estendeva dal II° al V° spazio intercostale con ecostruttura disomogenea ed aspetto centrale ipoecogeno. L’esame chimico-fisico del liquido pleurico risultava compatibile con essudato, quello microbiologico era negativo e l’analisi citologica rilevava materiale ematico comprendente cellule infiammatorie e rare cellule mesoteliali attivate senza atipie. Gli esami di laboratorio risultavano nei limiti ad eccezione di un incremento della PCR (45 mg/dL - VN < 5) e dell’LDH (1116 U/L - VN < 247). In considerazione della necessità di ottenere una diagnosi di natura della lesione e dell’elevato rischio anestesiologico connesso alle procedure di sedazione in un paziente con massa compressiva del mediastino anteriore ed insufficienza respiratoria, veniva deciso di procedere ad una biopsia per via transcutanea. In quarta giornata di degenza, presso la sala di Pneumologia Interventistica, si eseguiva pertanto, con tecnica ecoguidata, dapprima un agoaspirato con ago di Chiba 21G con allestimento del materiale strisciato su due vetrini che venivano colorati con tecnica Diff-Quick per valutazione estemporanea con conferma di cellule atipiche da parte del patologo in sala, quindi ad esecuzione nella stessa posizione di biopsia transtoracica ecoguidata con ago tranciante 16G (ottenendo tre prelievi fissati in formalina) in assenza di complicanze periprocedurali. L’esame istologico delle biopsie mostrava frammenti di una neoplasia costituita da cellule epiteliomorfe di media taglia, con pattern reticolare-microcistico, solido e similpapillare, con cellule disposte attorno a strutture vascolari stroma lasso e focali depositi di materiale ialino. Le indagini immunoistochimiche risultavano positive per citocheratine CKAE1AE3, SALL-4, AFP mentre risultavano negative per βHCG, NUT e Sinaptofisina (Fig. 2).

La diagnosi finale era di tumore a cellule germinali del mediastino ad istotipo non seminatoso (yolk-salc tumour).

Il paziente veniva quindi sottoposto a completamento stadiativo con dosaggio dei marcatori prognostici βHCG ed alfa-fetoproteina (rispettivamente 56.000 UI/L e 12.000 mg/dL), ecografia testicolare che non mostrava focolai neoplastici e PET-TC globale corporea con 18-FDG che mostrava intenso ipermetabolismo della massa mediastinica con ampia area fotopenica interna compatibile con fenomeni necrotico-colliquativi. Il paziente è stato affidato alle cure dei colleghi oncologi che, in considerazione della diagnosi, della stadiazione e classificazione prognostica sfavorevole della neoplasia non seminomatosa, hanno avviato un trattamento chemioterapico a scopo citoriduttivo secondo protocollo PEB (cisplatino-etoposide-bleomicina), cui far seguire valutazione per chirurgia resettiva sulla massa residua al termine del trattamento neoadiuvante in caso di risposta morfologica e biochimica adeguata.

Commento

I tumori a cellule germinali rappresentano circa l’1-1,5% di tutte le neoplasie dell’uomo e costituiscono la neoplasia maligna più frequentemente diagnosticata nei maschi di età compresa tra i 15 e 40 anni. Queste neoplasie originano dall’epitelio germinale, il quale si forma dall’epiblasto del sacco vitellino durante lo sviluppo embrionale e dal quale le cellule germinali primordiali migrano prossimalmente lungo la linea mediana, attraverso il mesentere dorsale dell’intestino posteriore, fino alla cresta urogenitale dove infine formano i testicoli che migrano nel sacco scrotale. I tumori germinali originano pertanto solitamente nelle gonadi, ma più raramente possono avere origine extragonadica (in particolare dal retroperitoneo, dal mediastino anteriore, dall’ipofisi o dal coccige). Il tumore a cellule germinali primitivo del mediastino (PMGCT) rappresenta il 15% dei tumori del mediastino anteriore negli adulti e l’1-3% di tutte le neoplasie delle cellule germinali ¹. Secondo l’ipotesi più accreditata, i PMGCT insorgono quando le cellule germinali normali interrompono la loro discesa e rimangono nel mediastino anteriore, diventando maligne. È caratteristica la loro associazione con criptorchidismo, sindrome di Klinefelter o emolinfopatie. La classificazione patologica è basata sul documento della Organizzazione Mondiale della Sanità aggiornato nel 2016 ² che distingue la presenza di:

1. germinomi: che comprendono i tumori extragonadici, i tumori del testicolo ed altri rari tumori tipici dell’età pediatrica e adolescenziale, sono anche detti seminomi se insorgono nel testicolo e disgerminomi se originano nell’ovaio;
2. tumori a cellule germinali non seminomatosi: che comprendono il tumore del sacco vitellino, il teratoma, il coriocarcinoma e il carcinoma embrionale.

Oltre alla peculiare classificazione patologica, nella pratica clinica nei pazienti affetti da malattia metastatica viene comunemente usata la classificazione dell’IGCCCG (International Germ Cell Cancer Cooperative Group) che si basa su: istologia, marcatori tumorali (βHCG, LDH, alfafetoprotina), sede primitiva e/o secondaria (includendo anche i GCT primitivi extragonadici). Dal punto di vista prognostico, i PMGCT non-seminomatosi del mediastino rappresentano, clinicamente e biologicamente, un sottogruppo a prognosi severa, con una sopravvivenza globale del 40-50% dopo un approccio chemioterapico a base di cisplatino e successiva chirurgia. La prognosi peggiora ulteriormente in caso di coinvolgimento da parte della malattia di polmoni, fegato o linfonodi sovraclaveari, con una sopravvivenza globale che scende in questi casi al 25% ³.

Dal punto di vista diagnostico, i sintomi tipicamente si riferiscono a quelli di una massa in crescita nel mediastino: dispnea, dolore toracico, tosse, febbre (rispettivamente riportati dal 13 al 25% dei casi), fino alla sindrome della vena cava superiore ⁴. In presenza di una massa nel mediastino anteriore riscontrata radiologicamente, la diagnosi differenziale andrebbe posta con le neoplasie primitive del timo, della tiroide e con i linfomi.

L’ecografia del mediastino rappresenta in questo setting clinico una efficace metodica di imaging, rapidamente disponibile, poco costosa, facilmente ripetibile e con elevata sensibilità rispetto alla radiologia tradizionale in pazienti con masse mediastiniche, ed è dimostrata inferiore solo alla TC per certi compartimenti come il mediastino posteriore e la regione paravertebrale ⁵. L’ecografia transtoracica per lo studio del mediastino anteriore può avvalersi di scansioni intercostali, sopraclaveari e parasternali, utilizzando sia la sonda convex da 3,5 MHz che la sonda lineare da 10 MHz, per valutare la presenza, le dimensioni e l’aspetto ecografico delle lesioni mediastiniche ed estendere contemporaneamente anche lo studio alla ricerca di linfonodi patologici nelle stazioni superficiali (collo, ascelle ed inguini) o di lesioni dei parenchimi addominali. L’accuratezza della valutazione ecografica (anche con studio color-doppler o con l’utilizzo di tecniche di contrast-enhancement) consente inoltre di caratterizzare i rapporti vascolari delle lesioni o la presenza di regioni necrotiche intralesionali, caratteristiche dei PMGCT. L’utilizzo della tecnica ecografica consente inoltre di poter guidare le manovre di biopsia a scopo diagnostico in maniera percutanea e minimamente invasiva con una anestesia locale riducendo i rischi procedurali, elemento spesso di fondamentale importanza in presenza di masse espansive ingombranti del mediastino anteriore dove è possibile, durante l’induzione della sedazione e dell’anestesia pre-operatoria, lo sviluppo di distress respiratorio per ragioni legate al peggioramento della compressione sulle vie aeree e sui vasi mediastinici legati alla perdita del tono muscolare e alla ventilazione a pressione positiva ⁶.

La biopsia mediastinica anteriore percutanea con tecnica ecoguidata consente inoltre di combinare eccellenti profili di accuratezza diagnostica ed efficacia (come ad esempio di apprezzare la tridimensionalità del campo bioptico o di seguire la procedura in tempo reale anche relativamente alla conferma della sede di biopsia) sia di sicurezza (valutazione delle complicanze quali pneumotorace, formazione di ematomi, sanguinamenti). In una casistica di oltre 337 procedure svolte nell’arco di 15 anni presso un centro di terzo livello, la resa diagnostica è risultata pari al 95,5% con un tasso di complicanze maggiori e minori molto contenuto (rispettivamente dello 0,3 e 2,7%), associate ad un approccio transpleurico ⁷. Data la rara incidenza delle neoplasie a cellule germinali primitive del mediastino, abbiamo ritenuto interessante la pubblicazione di questo contributo.

Figure e tabelle

Figura 1.TC Total-body: massa mediastinica destra con compressione delle strutture vascolari, atelectasia polmonare e sbandamento mediastinico (sx), versamento pleurico destro massivo con medializzazione epatica (dx).

Figura 2.Agobiopsia transcutanea: a sx campione in ematossilina-eosina con neoplasia epiteliomorfa con pattern microcistico e stroma lasso perivascolare (freccia); a dx campione con colorazione immunoistochimica per SALL-4.

Riferimenti bibliografici

1. Rosti G, Secondino S, Necchi A. Primary mediastinal germ cell tumors. Semin Oncol. 2019; 46:107-111. DOI
2. WHO classification of tumours of the urinary system and male genital organs. IARC Press: Lyon; 2016.
3. Associazione Italiana di Oncologia Medica. Linee guida tumore del testicolo (Edizione 2021).Publisher Full Text
4. Eggener SE, Carver BS, Loeb S. Pathologic findings and clinical outcome of patients undergoing retroperitoneal lymph node dissection after multiple chemotherapy regimens for metastatic testicular germ cell tumors. Cancer. 2007; 109:528-535. DOI
5. Wernecke K, Vassallo P, Potter R. Mediastinal tumors: sensibility of detection with sonography compared with CT and radiography. Radiology. 1990; 175:137-143. DOI
6. McCrone L, Alexander S, Karsli C. US-guided percutaneous needle biopsy of anterior mediastinal masses in children. Pediatr Radiol. 2012; 42:40-49. DOI
7. Navin PJ, Eickstaedt NL, Atwell TD. Safety and efficacy of percutaneous image-guided mediastinal mass core-needle biopsy. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2021; 5:1100-1108. DOI