Indicazioni per la corretta scelta delle opzioni terapeutiche farmacologiche e non in asma grave| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

L’asma grave rappresenta il 5% dei casi totali di asma e ha un notevole impatto sulla qualità di vita dei pazienti. È caratterizzata da sintomi scarsamente controllati, frequenti esacerbazioni, anche gravi, limitazione al flusso aereo. È possibile distinguere l’asma grave in due principali endotipi: T2 High e T2 Low. Da anni sono disponibili anticorpi monoclonali (mabs) efficaci sulla flogosi T2 High ed è in arrivo il primo mab efficace sulle forme T2 Low. In casi selezionati la termoplastica bronchiale rappresenta un’ulteriore chance terapeutica.

Inquadramento

L’asma grave viene definita dalla necessità di effettuare una terapia secondo gli STEP 4 e 5 delle raccomandazioni GINA durante l’anno precedente o dall’assunzione di steroide sistemico (OCS) per oltre il 50% dell’anno precedente per controllarne i sintomi o senza raggiungere un adeguato controllo clinico ¹. L’asma non controllato si definisce per la presenza di una tra le seguenti: scarso controllo dei sintomi (ad esempio Asthma Control Test, ACT < 20), almeno due riacutizzazioni nell’anno precedente per cui è stato necessario somministrare OCS, almeno una riacutizzazione grave al punto da richiedere il ricovero in ospedale o la ventilazione meccanica, la limitazione al flusso aereo ¹. Dal punto di vista epidemiologico l’asma grave rappresenta circa il 5-10% dei casi di asma e assorbe oltre il 50% delle risorse ², oltre a impattare notevolmente sulla qualità di vita dei pazienti con conseguenti ripercussioni familiari, lavorative, psicologiche ².

L’obiettivo di questo articolo è effettuare una breve overview sulle caratteristiche principali dell’asma grave e sulla appropriata fenotipizzazione per una corretta e il più mirata possibile scelta terapeutica al fine di migliorare la qualità di vita di chi ne è affetto.

Contenuto

L’asma grave è una malattia dalle molteplici sfaccettature alla cui base c’è un complesso pattern infiammatorio. Al suo interno possiamo distinguere due grossi gruppi, in base al tipo prevalente: una flogosi T2 High e una T2 Low. L’endotipo T2 High è il predominante nelle forme di asma grave ed è caratterizzato dalla presenza di elementi propri della flogosi eosinofili: una conta ematica di eosinofili ≥ 150/mcl, una presenza di eosinofili nell’espettorato ≥ 2%, un valore di ossido nitrico esalato (FeNO) ≥ 20 ppb. A questi elementi può associarsi una elevato valore di IgE totali e una clinica che varia in base ad un drive allergenico ^{2, 3}. Al contrario, l’endotipo T2 Low non presenta queste caratteristiche.

Per quanto riguarda l’asma grave sostenuta da flogosi T2 High sono a disposizione da anni mabs in grado di garantire un adeguato controllo dei sintomi e della malattia con un miglioramento della qualità di vita, della funzione respiratoria e una significativa diminuzione del consumo di OCS, del rischio di riacutizzazioni e di ospedalizzazione ⁴, oltre a garantire un ottimo profilo di sicurezza ^4-9. Un ulteriore punto su cui porre l’attenzione è rappresentato dalla comorbilità. Infatti, i pazienti affetti da asma grave presentano di solito copatologie come reflusso gastro-esofageo (RGE), obesità, sindrome ansioso-depressiva, allergie, bronchiectasie e rinosinusite cronica con e senza poliposi nasale (CRSwNP e CRSsNP) ², che sono anch’esse da gestire in quanto, se non adeguatamente trattate, possono concorrere ad uno scarso controllo dell’asma nonostante una terapia ottimale.

Omalizumab è il primo mab per l’asma grave ad essere stato sviluppato ed è disponibile dal 2006. È un mab ricombinante umanizzato che agisce inibendo il legame tra le IgE e il loro recettore. L’indicazione è quindi l’asma grave con flogosi triggerata da allergeni. Omalizumab si è dimostrato efficace nel migliorare la qualità di vita, la funzione respiratoria e nel diminuire il tasso di riacutizzazioni, mantenendo la sua azione nel tempo e con un ottimo profilo di sicurezza ⁵. Rappresenta la prima scelta nelle forme di asma con chiaro driver IgE-mediato.

Mepolizumab è un mab umanizzato che agisce come antagonista dell’interleuchina-5 (IL-5) impedendone il legame con il recettore. Trova la sua indicazione nell’asma grave di tipo eosinofilico. I criteri di eleggibilità per la terapia con mepolizumab sono quindi la presenza di una conta di eosinofili nel sangue circolante ≥ 150/mcl al basale (o ≥ 300/mcl nell’anno precedente) e la presenza di almeno 2 riacutizzazioni (o un’ospedalizzazione) nell’anno precedente che hanno richiesto la somministrazione di OCS o il consumo sempre di OCS per oltre la metà dell’anno precedente ^4,6. Il farmaco si è dimostrato efficace nel determinare un significativo miglioramento della qualità di vita, della funzione respiratoria, del tasso di riacutizzazioni, del consumo di OCS indipendentemente dalle comorbilità del paziente ⁶ con un’efficacia ancora superiore nei pazienti che presentano comorbilità come la poliposi nasale ⁵. Rappresenta un’importante opportunità per pazienti frequenti riacutizzatori con interessamento anche delle alte vie aeree.

Benralizumab è un mab umanizzato che agisce come antagonista del recettore α dell’IL-5 (IL5-Rα) ^4,7. Si è dimostrato efficace nel ridurre riacutizzazioni, ospedalizzazioni, consumo di OCS e migliorare il controllo della malattia e la funzione respiratoria, garantendo un significativo aumento della qualità di vita nei pazienti con asma grave eosinofilico con e senza comorbilità, con un elevato profilo di sicurezza ^4,7. Agendo a livello recettoriale e midollare, determina una totale deplezione degli eosinofili circolanti. Il farmaco si è dimostrato efficace nel migliorare la funzione respiratoria dei pazienti, quindi va preso in considerazione nelle forme di asma grave con significativa compromissione della funzione respiratoria e dipendenza/resistenza da OCS.

Dupilumab è un mab completamente umanizzato (e per tale motivo scevro da rischio di anafilassi) diretto contro il recettore dell’interleuchina (IL)-4, la subunità α di IL-4 e i complessi recettoriali IL-4/IL-13 ⁸. Come gli altri monoclonali trova l’indicazione nelle forme di asma grave T2 High garantendo un miglioramento della qualità di vita, una riduzione di riacutizzazioni e dell’uso di OCS. IL-4/IL-13 sono coinvolte nel reclutamento di eosinofili nelle vie aeree, stimolazione dello sviluppo delle cellule caliciformi delle vie aeree, secrezione di muco, sintesi di ossido nitrico (NO) e promozione della produzione di IgE ⁸. L’antagonismo nei confronti di IL-4/IL-13 ne blocca quindi la migrazione dal torrente circolatorio ai tessuti. Elevati valori di eosinofilia periferica, asma e poliposi sono presenti in vasculiti eosinofile quali EGPA e GPA, di conseguenza, visto il meccanismo di azione di dupilumab, la sua somministrazione, in rari casi, può smascherare una sottostante vasculite eosinofila ⁸. Essendo il primo biologico approvato per la poliposi nasale, rappresenta la scelta ottimale sia per i pazienti che presentano un prevalente interessamento delle vie aeree superiori sia come shift per quei pazienti in trattamento con altri monoclonali che non hanno un controllo sufficiente della sintomatologia.

Tezepelumab è un mab umano che agisce bloccando la linfopoietina timica stromale (TSLP), una citochina appartenente alla classe delle allarmine o citochine dell’immunità innata. Ha ricevuto l’approvazione negli USA e nella UE rispettivamente a fine 2021 e fine 2022 e in Italia ha ricevuto la delibera in Gazzetta Ufficiale a fine marzo 2023. Rappresenta il primo biologico efficace nelle forme di asma grave T2 Low ⁹ e di conseguenza costituisce la principale scelta terapeutica in queste forme, al momento orfane di un trattamento realmente efficace, oltre ad aver dimostrato un’evidente efficacia anche nelle forme T2 High.

La termoplastica bronchiale è una procedura endoscopica che consiste nel ridurre la muscolatura liscia dei bronchi attraverso un insulto termico. È una possibile opzione per quei pazienti che, nonostante una terapia convenzionale massimale associata o meno alla terapia con biologici, continuano a soffrire di una forma di asma grave refrattario ¹⁰. Al momento attuale trova indicazione soprattutto nelle forme T2 Low e nelle forme T2 High non controllate dal biologico. È necessario selezionare accuratamente il paziente in quanto una funzione respiratoria con FEV₁ < 50% rappresenta una controindicazione alla procedura.

Un quadro riassuntivo delle caratteristiche e delle indicazioni dei trattamenti per asma grave è indicato in Tabella I.

Key messages

1. L’asma grave è una patologia complessa che impatta notevolmente sulla qualità di vita dei pazienti.
2. Il trattamento presuppone una profonda conoscenza dei meccanismi immuno-infiammatori alla sua base.
3. La scelta terapeutica non è un mero processo meccanico ma prende in considerazione parametri clinici, funzionali, bioumorali, radiologici che vanno oltre il piano terapeutico.
4. Le comorbilità sono un fattore da considerare nella scelta terapeutica e nella gestione dei pazienti con asma grave.

Figure e tabelle

Riferimenti bibliografici

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