Transizione del paziente con fibrosi cistica| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

Negli ultimi anni, a seguito dell’introduzione delle nuove terapie, le aspettative di vita dei pazienti con fibrosi cistica sono notevolmente aumentate, superando la soglia dei 50 anni. Ciò ha determinato anche un cambiamento demografico per cui, oggi, quasi il 60% dei pazienti con fibrosi cistica è costituito da adulti. La popolazione adulta è quindi gravata non solo dalle caratteristiche cliniche proprie della patologia ma anche dalle condizioni patologiche tipiche dell’invecchiamento (dalla ipertensione alle cardiopatie). Questo cambiamento in fibrosi cistica evidenzia l’importanza di un processo di transizione da una medicina pediatrica a quella dell’adulto, alla stessa stregua di quanto avviene per altre patologie croniche. Obiettivo di questo articolo di revisione sarà quindi quello di focalizzare l’attenzione sulle peculiarità della popolazione che transita e la creazione di un modello assistenziale di transizione.

Introduzione

Quando fu descritta per la prima volta da Dorothy Andersen alla fine degli anni ’30, la fibrosi cistica (FC) era associata ad un’aspettativa di vita media di pochi mesi. Le principali cause di morte erano l’ileo da meconio e la malnutrizione secondaria all’insufficienza pancreatica ¹. Negli ultimi 90 anni, l’aspettativa di vita dei pazienti con FC è cresciuta oltre i 50 anni nei Paesi industrializzati e, grazie all’avvento delle nuove terapie, si prevede che questo limite possa essere facilmente oltrepassato ². Ciò riflette i miglioramenti nella comprensione della patologia, le strategie per la diagnosi precoce attraverso lo screening neonatale, l’ottimizzazione della nutrizione, il potenziamento delle terapie per migliorare la clearance delle vie aeree, il riconoscimento precoce e il trattamento delle riacutizzazioni polmonari da parte di un’équipe multidisciplinare specializzata nella FC ^3,4. Più recentemente, l’introduzione dei modulatori della proteina Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), distinti in correttori e potenziatori, ha radicalmente cambiato la sintomatologia di questi pazienti con miglioramento della funzione polmonare, degli aspetti nutrizionali e di conseguenza delle aspettative di vita ^5,6.

Tutto ciò fa sì che la FC non sia più una malattia prevalentemente pediatrica, ma una patologia dell’adulto con quasi tutta la mortalità che si verifica nella popolazione adulta ⁷. Nei Paesi industrializzati si prevede un aumento del 70% del numero di adulti affetti da FC tra il 2010 e il 2025 ^8,9.

Questo cambiamento nella demografia della FC evidenzia l’importanza di un processo di transizione da una medicina pediatrica a quella dell’adulto, alla stessa stregua di quanto avviene per altre patologie croniche, quali il diabete, le malattie renali, le malattie neuromuscolari. Indipendentemente dalla concezione del programma di transizione, l’Accademia Americana di Pediatria ha sottolineato in una dichiarazione di consenso che i programmi di transizione devono essere di alta qualità, con servizi di assistenza sanitaria adeguati allo sviluppo e disponibili in modo ininterrotto durante il passaggio dall’adolescenza all’età adulta ¹⁰.

La transizione in fibrosi cistica

Quando dovrebbe iniziare

È generalmente accettato che le discussioni sulla transizione debbano avere luogo almeno a partire dalla prima adolescenza, per normalizzare il processo di crescita e di sviluppo dell’indipendenza e delle capacità di autogestione e autodeterminazione. L’adolescenza, secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), è compresa in quella fascia di età che va dai 10 ai 19 anni ¹¹. Alcuni centri FC discutono la transizione con i genitori su base annuale, ma con il passare del tempo il bambino e la bambina vengono sempre più coinvolti nel confronto su questo tema e su altri relativi alla gestione del proprio stato di salute, in modo da favorire il “self management”. L’età in cui avviene la transizione varia da Paese a Paese e, talvolta, anche all’interno dello stesso Paese. In una recente indagine sulla transizione in FC, svolta in molti centri degli Stati Uniti dove ormai da anni è prassi consolidata la transizione verso centri per adulti, l’età variava da 16 a 21 anni ¹². Le équipe locali dovrebbero concordare un’età in cui tecnicamente eseguire il passaggio alla sede che prenderà in carico il/la giovane, tenendo però ferma l’attenzione sul grado di preparazione del singolo al processo di transizione. Il passaggio finale, tra le due sedi, pediatrica e dell’adulto, è solo una delle tappe di un percorso che inizia nei primi anni di vita, prima con la mediazione dei genitori e poi con il coinvolgimento diretto della persona con fibrosi cistica.

Caratteristiche cliniche della popolazione che transita

L’insieme dei pazienti affetti da FC che transita in un Centro Adulti è rappresentato almeno da tre forme cliniche differenti, di cui due, FC con sufficienza pancreatica e la forma con insufficienza pancreatica, sono le più conosciute, un’altra, definita CFTR related disease, in italiano traducibile con “patologia CFTR correlata”, consiste in forme cliniche per lo più monosintomatiche, con variabile intensità e tempistica di manifestazione nel corso della vita del paziente (es. pancreatite ricorrente, bronchiectasie isolate, sinusopatia, infertilità maschile).

Oltre alle forme clinicamente descritte, la storia della patologia ha subìto importanti modifiche in seguito alla introduzione dei farmaci modulatori del CFTR che, dal 2012, hanno iniziato ad essere disponibili per poche persone in base alle mutazioni genetiche, ma che, ad oggi, coprono circa il 70% della popolazione. L’alto costo dei farmaci modulatori, però, non li rende diffusamente disponibili e l’accesso a queste terapie è strettamente connesso alla situazione economica del Paese di appartenenza ed alla organizzazione sanitaria locale. In Italia, ad oggi, sono disponibili, solo con limiti per fasce di età, tutti i farmaci modulatori ad oggi in commercio. L’assunzione dei modulatori, inoltre, può avvenire, proprio per la recente immissione in commercio, in fasce di età e situazioni cliniche di patologia molto differenti, ossia in bambini molto piccoli (es. dai 6 mesi per l’ivacaftor) o in adulti con un quadro anatomico già molto avanzato, ovviamente con effetti sulla clinica e sulla storia naturale della malattia molto differenti.

Dal punto di vista clinico quindi, il medico che prende in carico un paziente con FC, nell’ambito di un percorso di transizione tra centri dedicati alla patologia, avrà uno schema di follow-up differente, in base al fenotipo di quello specifico paziente ed alla terapia in atto.

Uscendo dal centro specialistico, un medico dell’adulto che prenda in carico un paziente con FC deve essere in grado di riconoscere le principali problematiche cliniche che indicano la non stabilità della malattia, anche per poter inviare la persona con FC presso un centro specialistico o concordare con lo stesso l’eventuale terapia (Tab. I).

1. Riacutizzazioni respiratorie: più gravi nei pazienti con infezioni croniche respiratorie (tipicamente da Pseudomonas aeruginosa, ma non solo), sono definite dalla presenza di riduzione della funzionalità respiratoria, dispnea, tosse o modifiche delle caratteristiche della stessa e aumento della produzione di escreato, calo ponderale, modifiche del reperto auscultatorio e/RX, febbricola. Il trattamento prevede terapia antibiotica orale o parenterale, il potenziamento della terapia inalatoria fluidificante e della fisioterapia respiratoria.
2. Emottisi: viene favorita dall’infezione respiratoria cronica e come comorbilità, può avere il deficit di vitamina K per malassorbimento o epatopatia. Il trattamento prevede l’avvio di terapia antibiotica e la sospensione temporanea di terapia inalatoria e fisioterapia respiratoria. Se l’emottisi è massiva o recidivante, può essere indicata l’embolizzazione delle arterie bronchiali ¹³.
3. Pneumotorace: talora riscontrato in fase avanzata di malattia, può rendere necessario il posizionamento di drenaggio toracico, a volte recidivante, ma per il quale difficilmente viene proposta la pleurodesi per le complicanze che potrebbe comportare in caso di successivo trapianto polmonare ¹³.
4. Insufficienza respiratoria cronica: tipica della malattia polmonare avanzata, può essere trattata con ossigenoterapia a bassi o alti flussi o, preferibilmente, con ventilazione non invasiva. I pazienti con fibrosi cistica diventano ipercapnici molto tardivamente, in fase avanzata di malattia. È importante intercettare l’insufficienza respiratoria con la valutazione periodica del monitoraggio della saturimetria notturna o, meglio ancora, con il monitoraggio cardiorespiratorio, controllando anche la TcCO₂ ¹⁴. Le linee guida della Cystic Fibrosis Foundation (CFF) raccomandano di avviare l’iter per l’inserimento in lista di trapianto polmonare già al di sotto dei 18 anni così come per gli adulti se il FEV₁ è < 50% del predetto con un declino > 20% nei 12 mesi precedenti oppure FEV₁ < 30% del predetto o se FEV₁ < 40% associato a marcatori di sopravvivenza ridotta, tra cui: test del cammino dei 6 min < 400 m o ipossiemia (SO₂ < 88% o PaO₂ < 55 mmHg) o evidenza di ipertensione polmonare (PAPs > 50 mmHg) o ipercapnia (PaCO₂ > 50 mmHg) o BMI < 18 Kg/m², o emottisi massiva, o pneumotorace o riacutizzazioni respiratorie che necessitano almeno di un trattamento con NIV/anno o due trattamenti antibiotici ev/anno ¹⁵.
5. Sinusite e poliposi nasale: segni clinici molto diffusi, in incremento con l’età soprattutto per quanto riguarda la poliposi. In questi casi, è necessario il follow-up otorino visto che la terapia può andare dagli steroidi topici fino all’intervento chirurgico in base all’andamento clinico ^16,17.
6. Sindrome da ostruzione dell’intestino distale (DIOS): si caratterizza per l’impatto fecale nel piccolo intestino ed è favorita da modifiche nella dieta, allettamento, farmaci, assorbimento non ottimale di grassi, disidratazione. Da ricordarsi che il quadro clinico è quello della occlusione intestinale, con impatto fecale palpabile a dx, che normalmente non richiede intervento chirurgico, anche quando siano presenti livelli idroaerei all’RX addome diretto, ma si risolve con idratazione e farmaci lassativi ad azione osmotica ^18,19.
7. Epatopatia: può manifestarsi con colestasi, colelitiasi, cirrosi epatica o ipertensione portale. Tale condizione può portare alla necessità di trapianto epatico e pertanto è cruciale un follow-up gastroenterologico e di monitoraggio ecografico/doppler epatico e degli esami ematologici di funzionalità epatica ^{20, 21}.
8. Pancreatiti ricorrenti: caratteristiche dei pazienti che non presentano insufficienza pancreatica, sono causate da uno stato infiammatorio d’organo persistente. È importante la presa in carico specialistica e il follow-up del paziente per quanto riguarda lo sviluppo di eventuale stato di maldigestione ^22,23.
9. Malassorbimento in supplementazione enzimatica pancratica: importante la valutazione periodica dell’assorbimento dei grassi, con esami delle feci e l’eventuale correzione enzimatica ^24,25.
10. Diabete correlato alla FC: viene diagnosticato con curva da carico orale di glucosio che viene eseguita annualmente a partire dai 10 anni di età. Il trattamento prevede la somministrazione di insulina ^26,27.
11. Osteoporosi principalmente correlata al malassorbimento delle vitamine liposolubili e quindi della vitamina D e alla presenza di uno stato infiammatorio diffuso. Può portare ad un incremento della incidenza di fratture ossee ^28,29.
12. Infertilità maschile per atresia dei vasi deferenti ³⁰.
13. Disfertilità femminile in termini di ipofertilità o infertilità femminile dovuta sia alla presenza di muco cervicale denso e disidratato sia alla presenza di ridotta secrezione endometriale di ioni bicarbonato per alterazione del canale CFTR con riduzione della capacità degli spermatozoi di fertilizzare l’ovocita.
14. Stato ansioso depressivo correlato alla convivenza con una malattia cronica, progressiva, che spesso obbliga il paziente a cure assidue e quotidiane che comportano un dispendio di tempo che spesso va a scontrarsi con le necessità scolastiche, lavorative e di socializzazione del paziente ^31,32.

Nella Tabella II sono indicate le principali complicanze che possono verificarsi con l’assunzione dei farmaci modulatori.

Assistenza multidisciplinare

I centri FC pediatrici e per adulti che collaborano regolarmente dovrebbero concordare una serie di obiettivi e linee guida condivise per la transizione dei giovani che passano da un servizio all’altro. Paesi e sistemi sanitari accettano i giovani nelle cure degli adulti a età diverse. Il centro pediatrico deve fornire un passaggio di consegne completo e scritto all’équipe degli adulti, spesso indicato come “documento di transizione del paziente”. Questo documento deve riassumere i dettagli di diagnosi, in particolare il metodo di diagnosi (ad esempio, lo screening neonatale), i valori del cloro sudorale e il genotipo. Inoltre, dovrebbe essere fornita una sintesi di tutte le informazioni cliniche dalla nascita al momento della transizione, che contenga informazioni sulla salute fisica e mentale, sulle complicanze legate e non legate alla FC, sulla situazione sociale e le informazioni relative al futuro dell’individuo ³³.

Incontro con i medici dell’adulto

In letteratura è ampiamente riportato che il momento del passaggio dai servizi pediatrici, che hanno curato e coccolato il bambino con FC e i suoi genitori sin dai primi mesi di vita, a quelli dell’adulto rappresenta un disagio per il/la giovane, i genitori e anche per i sanitari che l’hanno sempre seguito. Inoltre, sembra che l’ansia dei genitori prevalga su quella del paziente stesso che, al contrario, può anche avere un atteggiamento più permissivo nei confronti della transizione ³⁴. Le preoccupazioni comunemente citate includono l’incontro con i nuovi membri dell’équipe, l’ansia per i cambiamenti nella qualità delle cure tra i vari servizi, un servizio FC per adulti molto più grande con molti più pazienti e le preoccupazioni per il controllo delle infezioni ³⁵. L’incontro con l’équipe FC adulti prima della transizione può ridurre significativamente l’ansia e le preoccupazioni, in quanto offre l’opportunità al giovane e alla sua famiglia di porre domande e discutere le preoccupazioni con gli operatori sanitari che si occupano degli adulti ³⁵. A loro volta, attraverso una discussione aperta, i giovani e le loro famiglie possono essere rassicurati sulle somiglianze e le differenze tra le cure adulte e quelle pediatriche e sul modo in cui verrà fornito il supporto durante il processo di transizione. L’incontro con i giovani e le loro famiglie consente all’équipe di rinforzare concetti già affrontati negli anni, relativi alla autogestione, alla necessità di autodeterminarsi, alle aspettative strettamente legate al “passaggio” che devono essere esplicitate ed accolte ¹². L’incontro con l’équipe degli adulti è anche un’opportunità per fornire informazioni e risorse educative, sia scritte che elettroniche.

I/le giovani dovrebbero essere incoraggiati a prendere parte attivamente al processo di transizione, diventando attori del processo stesso, non semplici spettatori e decidendo anche la sede in cui desiderano farsi seguire e le tempistiche del trasferimento.

Ambulatori di transizione

Molti servizi pediatrici nel mondo di FC gestiscono ambulatori di transizione congiunti con gli operatori sanitari che si occupano dell’adulto. In questi, i giovani possono incontrare i membri dell’équipe degli adulti insieme a quelli dell’équipe pediatrica ³⁶. È anche possibile, in alcune situazioni, che i giovani possano, attraverso questi ambulatori, incontrare anche membri di équipe di adulti di differenti sedi e decidere insieme quale sia quella più idonea alla propria situazione clinica e geografica. I benefici riportati dagli ambulatori di transizione sono rappresentati da una maggiore preparazione dei giovani e delle loro famiglie e da un migliore lavoro congiunto tra i membri del gruppo multidisciplinare pediatrico e di quello per adulti.

Coordinamento del processo di transizione

Nel Regno Unito, il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ha pubblicato una guida sulla transizione da utilizzare in tutti i contesti sanitari in cui i giovani passano dai servizi pediatrici a quelli per adulti ³⁷. Se possibile, la transizione dovrebbe avvenire in un momento di stabilità nella vita del giovane in termini di progressione della malattia, circostanze sociali e istruzione ³⁷. Un’altra raccomandazione suggerisce che i giovani e le loro famiglie potrebbero beneficiare di una figura chiave dello staff, nota come “operatore sanitario della transizione”. Questa persona, che può essere infermiere o medico, assiste i giovani e le loro famiglie nel processo di transizione, fornendo un supporto personalizzato a partire da 6 mesi prima e fino a 6 mesi dopo la transizione ^35,37. Inoltre, incontra il/la giovane e la sua famiglia ogni anno, a partire dai 14 anni, per rispondere alle domande sulla transizione, fornire rassicurazioni e sostegno, e mira a sviluppare un rapporto di fiducia fino a quando il giovane si adatta al centro per adulti e si ambienta nel servizio ^38,39. Dopo la transizione, questa figura continuerà a garantire la continuità come punto di contatto principale, fornendo dettagli in modo da poter contattare autonomamente il giovane in caso di domande o dubbi tra le visite in ospedale.

Sfide o rischi se la transizione non va a buon fine

Come accennato in precedenza, si raccomanda che i giovani inizino a praticare e sviluppare le capacità di gestire la propria malattia in modo indipendente prima della transizione. Nella Figura 1 vengono riportate, a titolo informativo, le modalità normalmente applicate per favorire un processo di transizione valido ⁴⁰. I giovani che si sentono autorizzati a gestire autonomamente la propria malattia riferiscono una migliore qualità di vita; pertanto, è importante che essi siano incoraggiati a iniziare a sviluppare le capacità di autogestione con il supporto delle famiglie e dello staff sanitario, in modo graduale e nel tempo, per preparare una transizione di successo ⁴¹. Zack et al. suggeriscono che il momento ideale per iniziare a sviluppare abilità indipendenti, come parlare da soli con il medico durante le visite in clinica, sarebbe tra i 13 e i 16 anni ⁴². Cronly e Savage hanno scoperto che incoraggiare i giovani a riflettere sulla loro aderenza al trattamento e sulle sue conseguenze positive ha permesso loro di acquisire la consapevolezza della loro capacità di influenzare la propria salute, agendo così da rinforzo positivo ⁴³. A sua volta, questo aumenta la probabilità che in futuro si impegnino in comportamenti sani che influenzino positivamente la loro salute.

Nel passaggio da un servizio all’altro, il giovane potrebbe non accedere all’assistenza sanitaria specifica per la FC fino a quando non se ne presenta la necessità, spesso troppo tardi per il peggioramento dei sintomi. Durante la transizione, il primo appuntamento con il servizio per adulti deve essere concordato sia dal giovane che dalla sua famiglia e gli appuntamenti devono essere monitorati da quello che è stato identificato come “operatore sanitario della transizione” per garantire che il giovane frequenti la clinica e riceva un appuntamento di follow-up ^44-46. Gravelle suggerisce che gli staff pediatrici e per adulti dovrebbero condividere la responsabilità del follow-up dei giovani che non si presentano al primo appuntamento programmato con il servizio per adulti ⁴¹. La prevenzione delle lacune nell’assistenza è uno degli obiettivi principali delle linee guida per l’assistenza clinica alla FC negli Stati Uniti. Sawicki et al. hanno cercato di identificare i fattori associati al disimpegno al momento della transizione esaminando i dati provenienti dai registri di patologia ⁴⁷. Tali autori hanno riscontrato che i giovani persi al follow-up di solito non avevano frequentato regolarmente l’ambulatorio durante l’ultimo anno di trattamento con l’équipe pediatrica. Il disimpegno era inoltre più probabile se i giovani non avevano un’assicurazione sanitaria, il che suggerisce che provenissero da un ceto sociale più basso ⁴⁷.

Conclusioni

Sebbene la transizione possa essere impegnativa e complessa sotto molti punti di vista, è possibile identificare una traiettoria da seguire che va dall’adolescenza alla giovane età adulta. La comprensione e l’empatia, associate ad un processo strutturato e organizzato, garantiranno la fiducia e miglioreranno la salute per i giovani FC e i loro familiari durante il passaggio alle cure per adulti. È inoltre essenziale che vi sia una stretta collaborazione tra i servizi di FC pediatrica e per adulti per ottimizzare il processo di transizione sostenendo attivamente le esigenze mediche e psicosociali dei giovani e delle loro famiglie. Infine, occorre che anche i medici curanti e gli specialisti territoriali siano coinvolti, anche al di fuori dei referenti dei centri di riferimento, e vengano loro fornite tutte le informazioni necessarie per poter entrare nella gestione della patologia.

Figure e tabelle

Figura 1.Modalità normalmente applicate per favorire un processo di transizione valido (mod. da Frederick C, et al., 2016) ⁴⁰.

Riferimenti bibliografici

1. Davis PB. Cystic fibrosis since 1938. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173:475-482. DOI
2. Keogh RH, Szczesniak R, Taylor-Robinson D, Bilton D. Up-to-date and projected estimates of survival for people with cystic fibrosis using baseline characteristics: a longitudinal study using UK patient registry data. J Cyst Fibros. 2018; 17:218-227. DOI
3. Elborn JS, Shale DJ, Britton JR. Cystic fibrosis: current survival and population estimates to the year 2000. Thorax. 1991; 46:881-885. DOI
4. Cohen-Cymberknoh M, Shoseyov D, Kerem E. Managing cystic fibrosis: strategies that increase life expectancy and improve quality of life. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 183:1463-1471. DOI
5. Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med. 2011; 365:1663-1672. DOI
6. Middleton PG, Mall MA, Dřevínek P. Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor for cystic fibrosis with a single Phe508del allele. N Engl J Med. 2019; 381:1809-1819. DOI
7. Parkins MD, Parkins VM, Rendall JC, Elborn S. Changing epidemiology and clinical issues arising in an ageing cystic fibrosis population. Ther Adv Respir Dis. 2011; 5:105-119. DOI
8. Burgel PR, Bellis G, Olesen HV. Future trends in cystic fibrosis demography in 34 European countries. Eur Respir J. 2015; 46:133-141. DOI
9. Bell SC, Mall MA, Gutierrez H. The future of cystic fibrosis care: a global perspective. Lancet Respir Med. 2020; 8:65-124. DOI
10. American Academy of Pediatrics; American Academy of Family Physicians; American College of Physicians; Transitions Clinical Report Authoring Group, Cooley WC, Sagerman PJ. Supporting the health care transition from adolescence to adulthood in the medical home. Pediatrics. 2011; 128:182-200. DOI
11. World Health Organization. Adolescent health.Publisher Full Text
12. Office D, Heeres I. Transition from paediatric to adult care in cystic fibrosis. Breathe (Sheff). 2022; 18:210157. DOI
13. Flume PA, Mogayzel PJ, Robinson KA. Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Pulmonary complications: hemoptysis and pneumothorax. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 182:298-306. DOI
14. Fauroux B. Noninvasive ventilation in cystic fibrosis. Expert Rev Respir Med. 2010; 4:39-46. DOI
15. Ramos KJ, Smith PJ, McKone EF. Lung transplant referral for individuals with cystic fibrosis: Cystic Fibrosis Foundation consensus guidelines. J Cyst Fibros. 2019; 18:321-333. DOI
16. Safi C, Zheng Z, Dimango E. Chronic rhinosinusitis in cystic fibrosis: diagnosis and medical management. Med Sci (Basel). 2019; 7:32. DOI
17. Kang SH, Dalcin Pde T, Piltcher OB, Migliavacca Rde O. Chronic rhinosinusitis and nasal polyposis in cystic fibrosis: update on diagnosis and treatment. J Bras Pneumol. 2015; 41:65-76. DOI
18. Colombo C, Ellemunter H, Houwen R. Guidelines for the diagnosis and management of distal intestinal obstruction syndrome in cystic fibrosis patients. J Cyst Fibros. 2011; 10:S24-S28. DOI
19. Green J, Carroll W, Gilchrist FJ. Interventions for treating distal intestinal obstruction syndrome (DIOS) in cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 8:CD012798. DOI
20. Parisi GF, Di Dio G, Franzonello C. Liver disease in cystic fibrosis: an update. Hepat Mon. 2013; 13:e11215. DOI
21. Kobelska-Dubiel N, Klincewicz B, Cichy W. Liver disease in cystic fibrosis. Prz Gastroenterol. 2014; 9:136-141. DOI
22. De Boeck K, Weren M, Proesmans M, Kerem E. Pancreatitis among patients with cystic fibrosis: correlation with pancreatic status and genotype. Pediatrics. 2005; 115:e463-e469. DOI
23. Baldwin C, Zerofsky M, Sathe M. Acute recurrent and chronic pancreatitis as initial manifestations of cystic fibrosis and cystic fibrosis transmembrane conductance regulator-related disorders. Pancreas. 2019; 48:888-893. DOI
24. Littlewood JM, Wolfe SP. Control of malabsorption in cystic fibrosis. Paediatr Drugs. 2000; 2:205-222. DOI
25. Bouquet J, Sinaasappel M, Neijens HJ. Malabsorption in cystic fibrosis: mechanisms and treatment. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1988; 7:S30-S35. DOI
26. O’Shea D, O’Connell J. Cystic fibrosis related diabetes. Curr Diab Rep. 2014; 14:511. DOI
27. Kayani K, Mohammed R, Mohiaddin H. Cystic fibrosis-related diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9:20. DOI
28. Hecker TM, Aris RM. Management of osteoporosis in adults with cystic fibrosis. Drugs. 2004; 64:133-147. DOI
29. Stalvey MS, Clines GA. Cystic fibrosis-related bone disease: insights into a growing problem. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2013; 20:547-552. DOI
30. Sokol RZ. Infertility in men with cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med. 2001; 7:421-426. DOI
31. Hughan K, Daley T, Rayas MS. Female reproductive health in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2019; 18:S95-S104. DOI
32. Ernst MM, Johnson MC, Stark LJ. Developmental and psychosocial issues in cystic fibrosis. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2010; 19:263-viii. DOI
33. Towns SJ, Bell SC. Transition of adolescents with cystic fibrosis from paediatric to adult care. Clin Respir J. 2011; 5:64-75. DOI
34. van Staa AL, Jedeloo S, van Meeteren J, Latour JM. Crossing the transition chasm: experiences and recommendations for improving transitional care of young adults, parents and providers. Child Care Health Dev. 2011; 37:821-832. DOI
35. Coyne I, Sheehan AM, Heery E, While AE. Improving transition to adult healthcare for young people with cystic fibrosis: a systematic review. J Child Health Care. 2017; 21:312-330. DOI
36. Van Staa A, Peeters M, Sattoe J. Transition from pediatric to adult healthcare services for adolescents and young adults with long-term conditions: an international perspective on nurses’ roles and interventions. Springer Cham: Cham; 2020.
37. National Institute for Health and Care Excellence. Transition from children’s to adults’ services for young people using health or social care services.Publisher Full Text
38. Coyne IT, Hallowell SC. Transition from pediatric to adult healthcare services for adolescents and young adults with long-term conditions: an international perspective on nurses’ roles and interventions. Springer Cham: Cham; 2020.
39. Singh J, Towns S, Jayasuriya G. Transition to adult care in cystic fibrosis: the challenges and the structure. Paediatr Respir Rev. 2022; 41:23-29. DOI
40. Frederick C. Psychosocial challenges/transition to adulthood. Pediatr Clin North Am. 2016; 63:735-749. DOI
41. Gravelle AM. Transition from pediatric to adult healthcare services for adolescents and young adults with long-term conditions: an international perspective on nurses’ roles and interventions. Springer Cham: Cham; 2020.
42. Sawyer S, Drew S, Duncan R. Adolescents with chronic disease--the double whammy. Aust Fam Physician. 2007; 36:622-627.
43. Cronly J, Savage E. Developing agency in the transition to self-management of cystic fibrosis in young people. J Adolesc. 2019; 75:130-137. DOI
44. Zack J, Jacobs CP, Keenan PM. Perspectives of patients with cystic fibrosis on preventive counseling and transition to adult care. Pediatr Pulmonol. 2003; 36:376-383. DOI
45. Flume PA, Anderson DL, Hardy KK, Gray S. Transition programs in cystic fibrosis centers: perceptions of pediatric and adult program directors. Pediatr Pulmonol. 2001; 31:443-450. DOI
46. Chaudhry SR, Keaton M, Nasr SZ. Evaluation of a cystic fibrosis transition program from pediatric to adult care. Pediatr Pulmonol. 2013; 48:658-665. DOI
47. Sawicki GS, Ostrenga J, Petren K. Risk factors for gaps in care during transfer from pediatric to adult cystic fibrosis programs in the United States. Ann Am Thorac Soc. 2018; 15:234-240. DOI