Le bronchiectasie (non fibrosi cistica): approccio clinico e terapeutico nella vita reale - Parte I: Eziopatogenesi e diagnosi| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

Le bronchiectasie non relate a fibrosi cistica (non FC) sono una malattia polmonare cronica caratterizzata da dilatazione permanente delle vie aeree. A causa della sua crescente prevalenza, dell’onere economico per i sistemi sanitari e della morbilità e mortalità associate, l’attenzione sulle bronchiectasie da parte della comunità scientifica è aumentata nel corso degli ultimi anni con conseguente sviluppo di nuove prospettive e proposte diagnostiche e terapeutiche. Sfortunatamente, attualmente non esistono una vera e propria cura o trattamenti specificamente approvati per le bronchiectasie. La sindrome bronchiectasica si caratterizza per un decorso progressivo caratterizzato in genere da riacutizzazioni, la maggior parte delle quali è correlata ad infezioni, tra cui spicca quella da Pseudomonas aeruginosa. In generale il controllo e la prevenzione delle colonizzazioni ed infezioni batteriche o fungine sono una priorità clinica. A queste si affianca il contributo fondamentale dato dalla fisioterapia respiratoria, e nei casi più avanzati e selezionati, dalla chirurgia. Si evince pertanto come la gestione di questa complessa malattia necessiti del contributo e della collaborazione di differenti figure professionali nell’ambito di un team multisciplinare comprendente pneumologo, radiologo, infettivologo, nutrizionista, radiologo, chirurgo e fisioterapista.

Introduzione

La malattia bronchiectasica non collegata alla fibrosi cistica (FC) (che chiameremo da ora in poi bronchiectasie) è una malattia respiratoria cronica caratterizzata dalla dilatazione permanente dei bronchi e da sintomi respiratori cronici, come tosse, espettorazione mucosa e dispnea ^1-3. Molto è cambiato negli ultimi anni nel campo della diagnosi, terapia e gestione di questa malattia: da malattia “orfana” le bronchiectasie hanno assunto una nuova importanza nella pratica della medicina respiratoria. Nuove metodiche diagnostiche, nuovi campi di ricerca (si pensi agli studi sul microbioma polmonare) ed una maggiore attenzione clinica/gestionale hanno permesso non solo di valutare la “reale” prevalenza di questa malattia ma hanno anche permesso di formare, in ambito pneumologico, medici “dedicati ed esperti” con l’istituzione di “centri specializzati per la diagnosi e la cura delle bronchiectasie” in tutta Europa ed anche in Italia ⁴. Questo il motivo e la necessità che ci ha portato a scrivere questa review narrativa sul management delle bronchiectasie, nell’intento di mettere a disposizione uno strumento utile e pratico di consultazione per tutti i colleghi (pneumologi, internisti, MMG, etc.) su una patologia, mai come ora, attualissima per incidenza ed impatto sociale.

Bronchiectasie: epidemiologia, cause, meccanismi eziopatogenetici e istopatologia

Le bronchiectasie non associate a FC rappresentano una malattia cronica delle vie aeree, caratterizzata da una dilatazione abnorme e permanente di parte dell’albero bronchiale, che si traduce clinicamente con sintomi come tosse, espettorazione, ritenzione di muco e ripetute infezioni bronchiali con quadri di infiammazione polmonare a prevalente componente neutrofilica e radiologicamente con la dilatazione anormale e permanente dei bronchi ⁵.

Le bronchiectasie rappresentano al giorno d’oggi una malattia respiratoria ancora negletta, nonostante l’impatto epidemiologico sia elevato ed in costante crescita. Nel Regno Unito, le bronchiectasie colpiscono 485 maschi per 100.000 abitanti e 566 femmine per 100.000 abitanti con prevalenza aumentata di circa il 40% negli ultimi 10 anni ⁶. La prevalenza nella popolazione italiana è di 163 casi ogni 100.000 abitanti.

Nonostante ciò non esistono a tutt’oggi trattamenti terapeutici approvati.

Studi recenti di letteratura hanno focalizzato la loro attenzione sulla comprensione delle principali cause associate all’insorgenza delle bronchiectasie nei pazienti adulti ^7,8. I risultati in merito sono stati discordanti per via di analisi effettuate su campioni con differenti etnie, differente prevalenza delle eziologie in differenti aree geografiche, nonché differenti metodologie.

Le cause principali alla base della patologia bronchiectasica sono riportate nella Tabella I:

Tra le cause note di bronchiectasie, la post infettiva è certamente la più frequente (29,9%) ed in questo ambito, la patologia post-tubercolare ha un ruolo preminente, a differenza dell’ambito pediatrico, in cui batteri e virus respiratori rappresentano la causa principale ⁹. Sebbene talvolta l’associazione tra precedenti infezioni e l’evidenza di bronchiectasie risulti non chiara anche per l’inerente difficoltà nel determinare l’associazione temporale o per la gravità delle precedenti infezioni o per la mancanza di criteri adeguati per definire una bronchiectasia come post infettiva, studi più recenti dimostrano che le bronchiectasie post infettive al momento sono la causa più frequente nei Paesi sia in via di sviluppo sia sviluppati.

Rimane importante, in generale, l’individuazione delle cause sottostanti, specie nei casi in cui alcune patologie causali come le immunodeficienze ed il deficit dell’α1-antitripsina possono rispondere ad una terapia target.

La ritenzione di muco è un importante fattore predisponente per le infezioni respiratorie recidivanti ¹⁰ e conseguenti a processi di colonizzazione cronica ¹¹. L’incapacità di espellere il muco, associata ad una elevata frequenza di tosse e produzione di escreato, rappresenta una condizione invalidante per il paziente. Alla base dei sintomi delle bronchiectasie e delle riacutizzazioni vi è il concetto del circolo vizioso, processo ben descritto da quattro item in ciclica presentazione cioè:

1. storia di cronica infezione bronchiale;
2. infiammazione;
3. alterazione della clearance mucociliare;
4. danno strutturale polmonare.

Nella patologia bronchiectasica l’infiammazione è primariamente neutrofilica ed è strettamente associata al persistere dell’infezione batterica. L’eccessiva infiammazione neutrofilica è a sua volta associata ad una frequenza aumentata di riacutizzazioni e ad un rapido declino della funzionalità respiratoria attraverso la degradazione dell’elastina delle vie aeree ^12,13. I dati disponibili supportano anche il ruolo dell’immunità cellulo-mediata, specialmente quella delle cellule T nella patofisiologia delle bronchiectasie, mentre il ruolo di altre cellule infiammatorie appare ancora poco chiaro ¹⁴.

L’infiammazione tende ad essere prevalentemente neutrofilica, sia nelle fasi prodromiche ed iniziali, che evolutive e conclamate; le cellule vengono reclutate e successivamente migrano per azione delle citochine pro infiammatorie (IL-8, IL-1β, TNF-α) nella sede della lesione e nel sangue periferico. Più le infezioni sono ripetute e protratte, più neutrofili sono mobilizzati per fagocitare e uccidere i batteri. È stato dimostrato che la fagocitosi attuata dai neutrofili ed altre cellule diviene inefficiente a causa di numerosi meccanismi inibitori, tra cui il clivaggio dei recettori presenti sulle cellule fagocitarie, ad opera dell’elastasi liberata dagli stessi neutrofili e per opposizione diretta da parte di peptidi neutrofilici.

Sin dalle fasi precoci di malattia, può essere alterata l’attivazione del complemento in quanto l’elastasi dei neutrofili clivando i fattori attivati del complemento, dopo interazione con i patogeni, inibisce un’opsonizzazione efficace. I batteri, formando un biofilm, riducono la motilità delle ciglia e la permanenza nei bronchi incrementa la loro virulenza; per di più i batteri sono contrastati in maniera meno efficace dai meccanismi dell’immunità innata dell’ospite.

Nelle bronchiectasie (associate o meno alla FC) e nel deficit di α1-antitripsina l’attività dei neutrofili è talora carente, anche in presenza di un numero di cellule normale o persino aumentato. Questo comporta lo sviluppo di frequenti eventi infettivi acuti che alla lunga evolvono nella cronicizzazione degli stessi e nel danno d’organo irreversibile. Nei pazienti bronchiectasici con efficiente reazione neutrofila, nell’espettorato e nel lavaggio broncoalveolare (BAL) è stato riscontrato un aumento dei livelli di IL-8 e del fenotipo Th1; nei soggetti con neutropenia si può avere un quadro opposto, caratterizzato da un incremento di IL-13, eosinofilia e associata sindrome asmatiforme.

Valutazioni cliniche e indagini da implementare con bronchiectasie

Storicamente la diagnosi di bronchiectasie è stata legata all’aspetto anatomo-patologico e descritta come dilatazione e distorsione dei bronchi; più recentemente queste anomalie si possono valutare con la TC torace ad alta risoluzione. Quest’ultima permette di identificare bronchiectasie con sintomi lievi o asintomatiche e forme di bronchiectasie con diverso spettro eziologico e diversa gravità che necessitano di diversi approcci gestionali e differenti prognosi. I sintomi più comuni sono in circa l’80% dei pazienti tosse ed espettorazione. Meno comuni sono dispnea (60%), sibili (29-30%), emottisi (18-30%). Sintomi tardivi tipici delle forme avanzate sono dita a bacchetta di tamburo e cianosi (5-6%) ¹⁵. Prima della diagnosi si possono presentare episodi di riacutizzazione polmonare, descritti come bronchiti o polmoniti che determinano un peggioramento dei sintomi nonostante scarsi riscontri laboratoristici e radiologici. In una recente consensus per la diagnosi di sindrome bronchiectasica i pazienti devono presentare due tra le seguenti manifestazioni cliniche: tosse per molti giorni della settimana, espettorato per molti giorni della settimana e storia di riacutizzazione infettiva. Le bronchiectasie si possono associare ad asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), rinosinusite, reflusso gastroesofageo (MRGE), malattie infiammatorie sistemiche come artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, vasculiti ANCA positive, malattie infiammatorie intestinali. Rimangono infine le forme idiopatiche. La funzione polmonare nei pazienti affetti da malattia lieve può essere normale. In una valutazione retrospettiva di 187 pazienti affetti da bronchiectasie, Radovanovic et al. hanno dimostrato che il 59% ha una spirometria normale, mentre l’alterazione più frequente è l’air trapping nel 70%, la riduzione della DLCO nel 56%, l’iperinsufflazione nel 16%, un quadro restrittivo nell’8% ¹⁶. La spirometria non è necessaria per la diagnosi ma è espressione di severità della malattia ¹⁵. La diagnosi eziologica è fondamentale per identificare possibili disordini genetici come la discinesia ciliare primitiva (PCD), che prevede anche uno screening familiare, o l’immunodeficienza comune variabile (3,6% registro EMBARC), che si caratterizza per riduzione dei globuli bianchi e delle immunoglobuline circolanti, o ancora il deficit α1-antitripsina, disordine genetico raro ¹⁵. La valutazione microbiologica ha un ruolo prognostico sia nella fase acuta che cronica. Le linee guida raccomandano che tutti i pazienti con bronchiectasie eseguano un esame dell’espettorato alla prima visita, nel follow-up (almeno una volta l’anno) e in caso di riacutizzazione per indirizzare la terapia antibiotica ¹⁵. La broncoscopia con BAL è indicata se il paziente non produce espettorato ma l’infezione è sospetta, oppure in caso di TC torace suggestiva di micobatteriosi con esame dell’espettorato negativo. La presenza di Pseudomonas aeruginosa influenza la prognosi, la mortalità e il tasso di riacutizzazione. Il riscontro di infezioni fungine è abbastanza frequente. Nel caso in cui venga isolato dall’espettorato l’Aspergillus bisogna escludere forme come aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA), aspergillosi polmonare cronica o invasiva ¹⁷. Le linee guida inoltre, suggeriscono di eseguire all’esordio un esame batteriologico per micobatteri. È inoltre fondamentale eseguire tale esame anche prima di iniziare una terapia a lungo termine con macrolide, perché la monoterapia, specie se eseguita a lungo termine, può causare resistenza ai macrolidi. Lo pneumologo può utilizzare la maggior parte delle proprie competenze specifiche durante la gestione di un paziente con bronchiectasie, che vanno dall’esecuzione e valutazione dei test di funzionalità polmonare e della broncoscopia, alla gestione dell’insufficienza respiratoria acuta e cronica ¹⁸. Il piano di gestione deve essere personalizzato per ogni singolo paziente in base alla gravità della malattia, all’eziologia delle bronchiectasie, alla frequenza delle riacutizzazioni, alla microbiologia dell’espettorato, alle comorbilità respiratorie e non respiratorie. Per questo motivo, sono fondamentali la collaborazione e la presenza di diversi specialisti all’interno del team multidisciplinare per la gestione delle bronchiectasie.

Riscontri radiologici nelle bronchiectasie

A livello radiografico le bronchiectasie possono manifestarsi con affastellamento e perdita di definizione della trama vascolare in aree specifiche del polmone (cambiamenti che riflettono fibrosi peribronchiale e perdita di volume polmonare) e negli stadi più avanzati possono comparire spazi cistici con associati o meno dei livelli idroaerei ¹⁹. L’esame gold standard per la diagnosi delle bronchiectasie è stato per diverso tempo la broncografia, esame invasivo oggi sostituito dalla TC del torace ad alta risoluzione (HRCT) ²⁰.

La Fleischner Society elenca i seguenti criteri morfologici per la definizione TC delle bronchiectasie ²¹:

1. dilatazione del bronco rispetto al ramo di arteria polmonare associato (signet ring sign);
2. mancata riduzione del calibro bronchiale consensualmente al decorso;
3. identificazione dei bronchi a 1 cm dalla superficie pleurica.

Questi criteri sono tuttavia applicabili per stati avanzati della patologia, mentre per le bronchiectasie in stadio iniziale mancano dei veri e propri criteri e la diagnosi è molto più operatore-dipendente ²⁰. Il signet ring sign consiste in un’opacità a forma di anello (il bronco dilatato) con un’opacità più piccola adiacente (il ramo dell’arteria polmonare) ²². Questo segno potrebbe essere falsato da patologie fumo-correlate o dalla vasocostrizione ipossica, casi nei quali si possono avere false bronchiectasie da imputare in realtà alla riduzione del diametro dei vasi polmonari. Inoltre, esistono condizioni parafisiologiche (età avanzata, alta quota) in cui si ha una dilatazione non patologica del diametro bronchiale ²³.

Tradizionalmente vengono definiti tre pattern HRCT di bronchiectasie ²³:

1. cilindriche, nelle quali il contorno bronchiale rimane liscio per tutto il decorso (tram-lines) ¹⁸;
2. varicoidi, nelle quali il contorno appare deformato assumendo spesso una conformazione “a collana di perle”, tipicamente post-tubercolari o associate a condizioni come l’aspergillosi broncopolmonare allergica;
3. cistiche, nelle quali la dilatazione bronchiale assume una forma sferica, tipicamente associate a FC, ma anche nelle forme post-tubercolari.

Le bronchiectasie cistiche possono presentare le seguenti caratteristiche ¹⁹:

1. livelli idroaerei, dovuti all’intrappolamento delle secrezioni;
2. “stringhe cistiche”, ovvero una disposizione consecutiva lineare delle cisti;
3. cluster di cisti, tipici degli stadi più avanzati di malattia, dovuti al raggruppamento di bronchi dilatati. Nelle forme più severe i cluster di cisti possono andare a sostituire intere aree polmonari nel frattempo divenute atelettasiche.

Possono esservi altri segni associati come ispessimento delle pareti bronchiali, tappi mucosi e anormalità delle piccole vie aeree (es. tree in bud sign) ²¹.

Per quanto riguarda il follow-up radiologico, non esiste un intervallo standardizzato per la ripetizione della HRCT, ma generalmente si riserva l’esame in caso di riscontro di un peggioramento delle condizioni cliniche del paziente, tenendo comunque conto che immagini TC ottenute in corso di riacutizzazione possono essere di qualità inferiore rispetto a quelle ottenute in condizioni basali ²³.

Microbiologia e microbioma nelle bronchiectasie non FC

Le bronchiectasie sono un complesso disordine caratterizzato da infezioni polmonari ricorrenti con una disregolazione della risposta immunitaria innata ed adattativa associata ad una alterazione della clearance mucociliare. Questa alterazione mucociliare è dovuta principalmente a mutazioni delle proteine di transmembrana con disregolazione dei canali ionici che trasportano i fluidi epiteliali. In altre parti di questo articolo si è già parlato del “circolo vizioso” come meccanismo patogenetico primario caratterizzato da tutti questi fattori cioè: alterazione mucociliare, infezione cronica, infiammazione bronchiale e progressivo danno polmonare. Il ristagno delle secrezioni esita in una aumentata suscettibilità ad infezioni croniche persistenti causate in particolare da germi come Haemophilus influenzae, P. aeruginosa, Moraxella catharralis, Streptococcus pneumoniae, Staphlococcus aureus e, dati recenti, Aspergillus Fumigatus ^24,25. L’isolamento microbiologico tradizionale, con metodi colturali qualitativi e quantitativi, ha permesso, fino a poco tempo fa, di instaurare una corretta terapia antibiotica che è stata ed è alla base della nostra pratica diagnostico-terapeutica attuale. Recentemente le nuove tecniche avanzate di diagnostica molecolare e colturale e di metagenomica e genetica (16S rRNA gene sequencing) derivate sia da studi sulla FC sia dal progetto mondiale sul microbioma (The Human microbiome project - HMP) hanno permesso di identificare una “abbondanza” di specie microbiche spesso non evidenziabili con le normali tecniche di microbiologia convenzionale. Nasce un nuovo approccio che valuta da un punto di vista eziologico le interazioni tra il microbiota polmonare, l’ospite e gli effetti del trattamento e come questi fattori possano modellare operativamente ed in senso positivo i risultati clinici e i risvolti terapeutici ²⁶. Nelle bronchiectasie è presente una relativa abbondanza e preminenza di microorganismi del genere Proteobacteria (così come nella BPCO grave) ed in particolare di Haemophilus spp e Pseudomonas spp con una conseguente alta concentrazione di metalloproteine implicate nella progressione di tipo irreversibile della malattia ostruttiva a livello bronchiale e bronchiolare ²⁷. Una caratteristica importante dei pazienti con bronchiectasie è che questa particolare composizione “proinfiammatoria” del microbiota è presente quasi sempre in condizioni basali come se questi pazienti avessero uno stato di “riacutizzazione permanente”. Trattasi di una “disbiosi microbica” che non era mai stato possibile evidenziare prima usando le normali tecniche culturali. È questa una caratteristica tipica di questi pazienti che nasce dalla numerosità e variabilità dei fattori estrinseci ed intrinseci collegati alla complessità eziopatogenetica e causale di questa malattia ^28,29.

Figure e tabelle

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