Ruolo della doxofillina rispetto alla teofillina nel paziente asmatico: risultati dello studio DOROTHEO 1| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

Questo studio riporta i dati di DOROTHEO 1 (DOxofylline compaRed tO THEOphylline 1), uno studio clinico in
doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo condotto per valutare l’impatto della doxofillina rispetto alla teofillina sui parametri funzionali e clinici di pazienti asmatici. Sono stati arruolati pazienti asmatici con età ≥ 16 anni, con un Volume Espiratorio Massimo al primo Secondo (VEMS) tra il 50% e l’80% del predetto, e che mostravano almeno il 15% di aumento del VEMS post-broncodilatatore. La doxofillina 400 mg, la teofillina 250 mg e il placebo sono stati somministrati per via orale con formulazioni a rilascio immediato, tre volte al giorno, per 12 settimane. I dati analizzati riguardavano l’impatto dei trattamenti sul VEMS, sul tasso di eventi asmatici, sull’uso
di salbutamolo al bisogno e sugli eventi avversi. La doxofillina 400 mg e la teofillina 250 mg hanno aumentato
significativamente il VEMS, ridotto il tasso di eventi asmatici e l’uso di salbutamolo al bisogno rispetto al placebo (p < 0,01). Non sono state rilevate differenze significative tra doxofillina 400 mg e teofillina 250 mg. Doxofillina 400 mg non ha aumentato significativamente (p > 0,05) il rischio di eventi avversi rispetto al placebo; al contrario nei pazienti trattati con teofillina 250 mg il rischio di eventi avversi è stato significativamente (p < 0,05) maggiore rispetto a quelli trattati con placebo. I risultati dello studio DOROTHEO 1 permettono di concludere che la doxofillina rappresenta un’alternativa efficace e sicura rispetto alla teofillina per la gestione dei pazienti asmatici.

Introduzione

Le xantine sono farmaci strutturalmente correlati ed impiegati nella terapia dei pazienti affetti da asma e Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO). Le xantine maggiormente impiegate nella pratica clinica, quali la teofillina e l’aminofillina, sono caratterizzate da un ridotto margine terapeutico e la propensione ad interagire con diverse classi farmacologiche ^1-5. L’ampio utilizzo di corticosteroidi inalatori e di farmaci broncodilatatori a lunga durata d’azione ha ulteriormente limitato l’impiego delle xantine, nonostante queste abbiano mostrato evidenti benefici clinici nel trattamento delle patologie respiratorie croniche ostruttive ³.

La doxofillina è una xantina di nuova generazione caratterizzata da attività broncodilatatrice ed antinfiammatoria ⁶. I dati ad oggi disponibili sugli effetti broncodilatatori della doxofillina in soggetti asmatici risultano essere frammentari e/o riportati in studi clinici che hanno arruolato un basso numero di pazienti e/o che hanno prodotto risultati non esaustivi ^7-13.

Al fine di valutare in maniera adeguata il profilo di efficacia e di sicurezza della doxofillina rispetto alla teofillina in pazienti asmatici è stato condotto lo studio clinico DOROTHEO 1 (DOxofylline compaRed tO THEOphylline 1) con lo scopo di studiare gli effetti di queste xantine sulla funzione polmonare, sugli eventi asmatici, sull’uso del salbutamolo al bisogno e sugli eventi avversi.

Materiali e metodi

Disegno dello studio

Lo studio DOROTHEO 1 (codice di registrazione ISRCTN65297911) è uno studio clinico di fase III, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli, controllato con placebo, condotto in 37 centri negli Stati Uniti. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1:1:1 per ricevere doxofillina 200 mg, doxofillina 400 mg, teofillina 250 mg o placebo. I pazienti sono stati sottoposti a spirometria e a visite in accordo con il diagramma riportato nella Tabella I.

Popolazione di studio

Sono stati arruolati pazienti asmatici di età ≥ 16 anni, che avevano un Volume Espiratorio Massimo al primo Secondo (VEMS) tra il 50% e l’80% del predetto e che mostravano almeno il 15% di aumento del VEMS post-broncodilatatore dopo 2 puff di salbutamolo (totale di 200 μg). Per motivi di sicurezza il test di reversibilità è stato condotto con il dosaggio di salbutamolo a 200 μg al fine di prevenire eventi avversi legati alla somministrazione di farmaci β₂-agonisti, quali l’aumento della frequenza cardiaca o il tremore delle mani ¹⁴. Ai pazienti è stato permesso di usare il salbutamolo per via inalatoria come farmaco al bisogno.

Obiettivi dello studio

L’obiettivo primario di questo studio è stato il cambiamento rispetto al basale del VEMS al picco (2 ore post-dose) indotto da doxofillina 400 mg espresso come percentuale (%), dopo 12 settimane di trattamento. L’obiettivo primario includeva anche la comparazione tra i quattro bracci di trattamento.

Gli endpoint secondari includevano: 1) il cambiamento rispetto al basale del VEMS durante il periodo di studio rispetto al placebo e tra i trattamenti attivi; 2) il cambiamento rispetto al basale della frequenza degli eventi asmatici (n/giorno); gli eventi asmatici sono stati definiti come l’aumento della sintomatologia asmatica o la diminuzione del flusso respiratorio che richiedono l’utilizzo di farmaci broncodilatatori al bisogno ¹⁵ dopo 12 settimane di trattamento ed il cambiamento generale durante il periodo di studio rispetto al placebo tra i trattamenti attivi; e 3) il cambiamento rispetto al basale del tasso di utilizzo di salbutamolo (inalazioni/giorno) dopo 12 settimane di trattamento ed il cambiamento generale durante il periodo di studio rispetto al placebo tra i trattamenti attivi.

L’analisi dell’effetto di doxofillina 200 mg è in corso di valutazione di non inferiorità rispetto alla teofillina 250 mg e verrà riportata in un’ulteriore pubblicazione.

Valutazione della sicurezza e abbandono dello studio

Tutti gli eventi avversi clinicamente rilevanti sono stati registrati e classificati come lievi, moderati o gravi.

Analisi statistica

I dati delle variabili continue sono stati espressi come media ± Errore Standard della Media (ESM); i dati delle variabili dicotomiche sono stati riportati come Rapporto di Rischio (RR) e Intervallo di Confidenza al 95% (IC 95%). Tutte le differenze sono state considerate significative per p < 0,05. Ulteriori dettagli riguardanti i materiali e metodi sono riportati nell’Appendice (vedi pag. 84).

Risultati

Popolazione di studio

Trecentoquarantasei pazienti sono stati arruolati e randomizzati; di questi 88 hanno ricevuto doxofillina 400 mg, 86 sono stati trattati con teofillina 250 mg e 89 sono stati trattati con placebo durante un periodo di trattamento di 12 settimane (Figura 1 dell’Appendice).

Il 65% dei pazienti ha concluso lo studio, mentre il 35% non ha concluso lo studio per i motivi riportati nella Figura 1 dell’Appendice. Ottantatre pazienti hanno ricevuto doxofillina 200 mg, i cui dati non sono riportati in questo studio. I dati demografici dei pazienti e le caratteristiche basali erano simili senza differenze significative (p > 0,05) tra i gruppi di trattamento, come riportato nella Tabella I.

Funzione polmonare (VEMS)

Sia doxofillina 400 mg che teofillina 250 mg hanno aumentato significativamente (p < 0,001) il VEMS al picco rispetto al basale dopo 12 settimane di trattamento (+ 14,85 ± 3,46% e + 17,40 ± 2,93%, rispettivamente), e questi miglioramenti hanno superato la minima differenza clinicamente rilevante del 12% e 200 mL (+ 341 ± 78 mL e + 390 ± 50 mL, rispettivamente) ^{16 17}. Inoltre, sia la doxofillina 400 mg che la teofillina 250 mg hanno migliorato significativamente (p < 0,001) la variazione rispetto al basale del VEMS al picco rispetto al placebo durante tutto il periodo di studio (Figura 1). Nessuna differenza significativa (p > 0,05) è stata rilevata tra doxofillina 400 mg e teofillina 250 mg rispetto al VEMS al picco dalla seconda settimana (differenza assoluta: 2,5 ± 0,6%).

Eventi asmatici

La doxofillina 400 mg e la teofillina 250 mg hanno entrambi ridotto significativamente (p < 0,001) la frequenza degli eventi asmatici rispetto al basale dopo 12 settimane di trattamento (eventi/giorno: – 0,68 ± 0,18 e – 0,57 ± 0,17, rispettivamente). Sia la doxofillina 400 mg che la teofillina 250 mg hanno migliorato significativamente (p < 0,001) la frequenza degli eventi asmatici rispetto al basale (misurato durante la fase di inserimento nello studio) rispetto al placebo durante tutto il periodo di studio (Figura 2). Nessuna differenza significativa (p > 0,05) è stata rilevata tra doxofillina 400 mg e teofillina 250 mg rispetto agli eventi asmatici a partire dalla seconda settimana (differenza assoluta negli eventi/giorno: 0,11 ± 0,07).

Salbutamolo al bisogno

La doxofillina 400 mg e la teofillina 250 mg hanno entrambe ridotto significativamente (p < 0,05) l’uso di salbutamolo al bisogno rispetto al basale (misurato durante la fase di inserimento nello studio) dopo 12 settimane di trattamento (inalazioni/giorno: – 1,33 ± 0,35 e – 1,10 ± 0,39, rispettivamente). La doxofillina 400 mg e la teofillina 250 mg hanno ridotto significativamente (p < 0,01 e p < 0,001, rispettivamente) l’uso di salbutamolo al bisogno rispetto al placebo durante il periodo di studio (Figura 3). Nessuna differenza significativa (p > 0,05) è stata rilevata tra doxofillina 400 mg e teofillina 250 mg rispetto all’uso di salbutamolo a partire dalla seconda settimana (differenza assoluta nei puff/giorno: 0,10 ± 0,15).

Profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di doxofillina 400 mg (il rischio complessivo di eventi avversi) non è stato significativamente differente rispetto al placebo (RR 1,19 IC95% 0,88-1,62), al contrario nei pazienti trattati con teofillina 250 mg il rischio complessivo di eventi avversi era significativamente (p < 0,05) maggiore rispetto a quelli che avevano ricevuto placebo (RR 1,43 IC95% 1,08-1,91).

La Tabella II mostra la frequenza dettagliata degli eventi avversi nei gruppi di trattamenti. L’uscita dallo studio a causa di eventi avversi è stata significativamente (p < 0,01) maggiore nei pazienti trattati con teofillina 250 mg rispetto a quelli che hanno ricevuto doxofillina 400 mg (RR 2,73 IC95% 1,35-5,53).

Ulteriori dettagli riguardanti i risultati sono riportati nell’Appendice.

Discussione

I risultati dello studio DOROTHEO 1 hanno dimostrato che i trattamenti con doxofillina 400 mg e teofillina 250 mg hanno migliorato il VEMS al picco rispetto al basale in pazienti asmatici, e che tale miglioramento ha superato la minima differenza clinicamente rilevante a partire dalla seconda settimana di studio.

Il miglioramento del cambiamento rispetto al basale del VEMS al picco è stato simile tra doxofillina 400 mg e teofillina 250 mg, e significativamente maggiore rispetto al placebo. Allo stesso modo, sia doxofillina 400 mg che teofillina 250 mg sono stati efficaci nel ridurre il tasso di eventi asmatici e l’uso di salbutamolo al bisogno rispetto al basale. In generale, entrambi i farmaci sono stati più efficaci del placebo e non è stata rilevata alcuna differenza di efficacia tra i trattamenti attivi.

La doxofillina 400 mg ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole e superiore rispetto alla teofillina 250 mg.

Gli eventi avversi che hanno portato all’abbandono dello studio si sono verificati più frequentemente nei pazienti trattati con teofillina 250 mg rispetto a quelli trattati con doxofillina 400 mg. Inoltre, nei soggetti arruolati nel braccio teofillina 250 mg è stato rilevato un rischio significativamente maggiore di nausea, nervosismo e insonnia rispetto al placebo.

I risultati di questo studio confermano le recenti evidenze prodotte da meta-analisi volte a valutare l’impatto funzionale e clinico delle xantine nella BPCO ^{1 2}. In generale, nei pazienti con BPCO la doxofillina ha mostrato un profilo combinato di efficacia/sicurezza sicuramente più favorevole rispetto alla teofillina.

Sebbene questo studio clinico e le meta-analisi ad oggi disponibili ^{1 2 18} abbiano dimostrato che il trattamento con le xantine può migliorare significativamente la funzione polmonare ed i sintomi nei pazienti asmatici e nei soggetti con BPCO, il loro uso terapeutico è sostanzialmente diminuito negli ultimi anni ^{1 2 7}. Lo sviluppo dei corticosteroidi inalatori ha significativamente modificato l’approccio terapeutico all’asma ¹⁹. Comunque, al giorno d’oggi nuove ricerche sembrano supportare la rivalutazione dell’uso delle xantine nelle patologie respiratorie croniche ostruttive ²⁰.

La teofillina è generalmente meno efficace rispetto ai corticosteroidi inalatori ma, qualora utilizzata in associazione con un corticosteroide inalatorio a dosaggio medio-basso, nei pazienti asmatici si possono raggiungere gli stessi effetti di quelli ottenuti con una dose elevata di corticosteroidi inalatori ²¹. Pertanto, la teofillina può essere raccomandata quando non è possibile ottenere il controllo dell’asma utilizzando i corticosteroidi inalatori. Con l’introduzione della doxofillina si è aperta una nuova opportunità terapeutica che ha un’efficacia simile alla teofillina, ma con un migliore profilo di sicurezza rispetto alla teofillina nel trattamento di pazienti affetti da patologie respiratore croniche ostruttive, come l’asma e la BPCO ^{1 2 6 22-28}. La doxofillina ha dimostrato una significativa attività antinfiammatoria a livello polmonare che può determinare una reale diminuzione di utilizzo dei corticosteroidi ²⁹.

Rajanandh et al. ³⁰ hanno recentemente dimostrato che la doxofillina è efficace quanto il montelukast e il tiotropio, in associazione con corticosteroidi inalatori a basse dosi, nel trattamento dell’ostruzione bronchiale nei pazienti asmatici. L’uso delle xantine, ed in particolare della doxofillina, potrebbe essere prezioso nei pazienti anziani con asma o soggetti fumatori, dove altri farmaci, specialmente i corticosteroidi inalatori, hanno scarsa efficacia a causa dell’inibizione dell’attività dell’istone deacetilasi 2 ³¹. Infine, Mennini et al. ³² hanno dimostrato che la doxofillina è caratterizzata da un favorevole rapporto costo-efficacia. Sebbene la teofillina abbia un prezzo base inferiore alla doxofillina, la prescrizione di doxofillina al posto di teofillina è raccomandabile non solo per il suo favorevole profilo di efficacia/sicurezza, ma anche perché è stato dimostrato che la doxofillina può ridurre i costi associati alla gestione di disturbi respiratori ³².

Conclusioni

In linea con il presupposto che le xantine possano svolgere ancora un ruolo rilevante nel trattamento dell’asma, dai risultati di questo studio si può concludere che la doxofillina è una xantina con attività broncodilatatrice caratterizzata da un impatto rilevante sia dal punto di vista clinico che funzionale. Poiché il trattamento con doxofillina ha indotto un’efficace risposta broncodilatatrice, una ridotta percentuale di eventi asmatici, un ridotto uso di salbutamolo al bisogno e un ridotto numero di eventi avversi, questa xantina rappresenta un’alternativa sicura ed efficacie rispetto alla teofillina nella gestione dei pazienti asmatici.

Figure e tabelle

Figura 1.Impatto di doxofillina 400 mg, teofillina 250 mg e placebo sulla variazione rispetto al basale del VEMS al picco durante le visite cliniche previste dallo studio.

Figura 2.Impatto di doxofillina 400 mg, teofillina 250 mg e placebo sulla variazione rispetto alla fase di inserimento nello studio del tasso di eventi asmatici durante il periodo di trattamento.

Figura 3.Impatto di doxofillina 400 mg, teofillina 250 mg e placebo sulla variazione rispetto alla fase di inserimento nello studio del tasso di uso di salbutamolo al bisogno durante il periodo di trattamento.

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