Anti-inflammatory reliever: il nuovo paradigma di trattamento in tutti gli step dell’asma| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

L’asma bronchiale è una delle patologie croniche più frequenti in tutto il mondo. Per ottenere un buon controllo
dei sintomi, le linee guida internazionali raccomandano l’uso di una terapia regolare, principalmente
gli steroidi inalatori (ICS), che sono considerati “controller” perché agiscono sull’infiammazione bronchiale,
caratteristica fondamentale della malattia. I broncodilatatori a breve durata d’azione al bisogno sono considerati
dei sintomatici, in grado di incidere solamente sui sintomi, senza ridurre il rischio futuro di riacutizzazioni.
Nonostante la pubblicazione di molte linee guida internazionali, il controllo dell’asma in diversi Paesi non è
ancora ottimale, anche perché i pazienti hanno una scarsa aderenza alla terapia, abbandonando gli ICS per
usare al bisogno prevalentemente i broncodilatatori a breve durata d’azione. Questo comportamento “paradossale”
può causare importanti effetti negativi: da un lato i pazienti che usano solamente sintomatici hanno
un importantissimo rischio di attacco d’asma, dall’altro il sovradosaggio dei broncodilatatori può determinare
importanti effetti collaterali, in particolare cardiaci. Questo paradosso è particolarmente evidente nella gestione
degli stati più lievi della malattia, dove in passato non è stata presa in considerazione la componente infiammatoria
dell’asma, suggerendo esclusivamente l’uso di broncodilatatori al bisogno che però non agiscono
sull’infiammazione sottostante.
Le linee guida internazionali GINA hanno recentemente recepito l’inserimento di budesonide/formoterolo al bisogno
nell’asma lieve, grazie agli outcome di efficacia e safety evidenziati dai due studi SYGMA recentemente
pubblicati e condotti con la combinazione budesonide/formoterolo nell’inalatore Turbohaler®. In entrambi, i
pazienti trattati al bisogno con budesonide/formoterolo hanno ridotto il rischio di attacco d’asma rispetto a
coloro trattati solamente con terbutalina, ma soprattutto la strategia al bisogno ha ottenuto i medesimi risultati
positivi rispetto a coloro che sono stati trattati regolarmente con budesonide.
È essenziale considerare che la strategia SMART (ICS/formoterolo al mantenimento e bisogno) in GINA 3-5 ha
dimostrato di essere efficace e di ridurre il rischio di riacutizzazioni, sia rispetto al solo steroide inalatorio sia
rispetto alla combinazione ICS/LABA + SABA al bisogno, perché usando in un solo inalatore la combinazione
ICS/LABA a base formoterolo e budesonide si assicura da un lato il miglioramento dei sintomi, e, dall’altro, la
riduzione delle riacutizzazioni, a fronte di una bassa dose di steroide che può essere in grado di controllare
l’infiammazione della malattia.
Adesso i vantaggi clinici di questa combinazione farmacologica sono stati chiaramente dimostrati in tutti gli
step GINA grazie ad un ampio programma di studi clinici.

L’asma bronchiale è una delle più comuni patologie croniche in tutto il mondo, con una prevalenza che è ancora in incremento in alcuni Paesi in via di sviluppo ¹. Attualmente colpisce complessivamente circa 300 milioni di pazienti ², tanto da rappresentare la malattia respiratoria con più elevata frequenza: nonostante la prevalenza vari da nazione a nazione e in funzione dell’età, circa il 10% dei bambini e il 5% degli adulti risultano affetti da tale patologia ³. A conferma dell’elevato impatto sanitario e socio-economico, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) stima che l’asma sia responsabile di circa 250.000 decessi all’anno e della perdita di 15 milioni di DALY (anni di vita aggiustati per la disabilità) ⁴.

Nelle ultime decadi i tassi di mortalità si sono notevolmente ridotti ^{5 6}. Tuttavia, nonostante questi progressi, molte survey nazionali ed internazionali hanno dimostrato che il controllo dell’asma bronchiale è spesso inadeguato nella maggior parte dei casi ⁷.

In Italia solo il 10% della popolazione di asmatici ha dimostrato un buon controllo della sintomatologia, con una consistente limitazione nelle comuni attività quotidiane e un elevato accesso al Pronto Soccorso per riacutizzazioni ⁸.

Nonostante vi siano variazioni tra i vari Paesi, nelle survey internazionali è sempre evidente una consistente perdita di giornate lavorative e giornate scolastiche, ed il livello di controllo della malattia è molto lontano da quello che suggeriscono le linee guida. In particolare, risulta evidente che la sintomatologia asmatica è particolarmente presente anche negli stadi più lievi della malattia, dove generalmente il trattamento farmacologico regolare consente a tutti i pazienti di poter svolgere una vita praticamente normale ⁹.

L’altro problema riguardante la gestione dell’asma bronchiale nella real life è l’aderenza al trattamento farmacologico. L’adesione alle terapie può essere definita come il grado di corrispondenza tra l’uso di un farmaco e il regime di trattamento consigliato.

La forma più frequente di non adesione ai trattamenti è rappresentata da una sottoutilizzazione cronica del farmaco, per esempio l’assunzione di dosaggi notevolmente ridotti rispetto a quanto prescritto. Per quanto riguarda l’asma bronchiale, sospendere la terapia anti-infiammatoria per lunghi periodi e sotto-stimare i sintomi può determinare un insufficiente controllo della malattia e la necessità di ricorrere troppo spesso ai broncodilatatori al bisogno per il trattamento dei sintomi acuti.

Il paziente può anche mostrare un comportamento variabile nel tempo, con un uso del farmaco che varia dall’adesione completa (quando la malattia è sintomatica) al sottoutilizzo o al totale rifiuto dei farmaci (quando è asintomatica). In genere, questo tipo di paziente si rivela solo nel momento in cui è necessario trattare un episodio acuto, poiché in apparenza sembra aderire completamente al regime terapeutico prescritto. Alcuni pazienti che per il trattamento dei sintomi acuti fanno affidamento esclusivamente sugli agenti inalatori beta-agonisti sono maggiormente predisposti ad un uso eccessivo di farmaci durante le crisi di broncospasmo. Di conseguenza, il paziente continua a rimandare la richiesta di cure, oppure si possono verificare complicanze legate all’uso eccessivo dei β₂-agonisti short-acting (SABA) ¹⁰.

Recentemente è stato ipotizzato che questi comportamenti e lo scarso controllo dei sintomi asmatici, anche nelle forme più lievi, possono essere attribuibili anche ad un numero di paradossi che sono presenti nei documenti di indirizzo internazionali ¹¹. Questi paradossi possono confondere il paziente, in particolare nella percezione di quale sia il trattamento più efficace e causare una scarsa aderenza al trattamento, in particolare un sotto-uso dei farmaci “controllers” (steroidi inalatori - ICS) ed un sovra-uso dei SABA ¹².

Il primo paradosso riguarda il consiglio, nell’asma lieve intermittente, di usare solamente un SABA al bisogno ¹³. La contraddizione è evidente, visto che l’asma bronchiale è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da ostruzione bronchiale più o meno accessionale, solitamente reversibile spontaneamente o in seguito alla terapia, ma nella patogenesi di queste alterazioni partecipano numerosi meccanismi, in particolare infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio di mediatori e rimodellamento delle vie aeree ¹³. Nonostante il relativo basso impatto dei sintomi in questi pazienti, l’infiammazione delle vie aeree, anche se variabile in intensità, è generalmente presente ¹⁴.

Gli ICS hanno ripetutamente dimostrato di essere in grado di migliorare la sintomatologia e la funzionalità respiratoria, di ridurre le riacutizzazioni ed il consumo dei broncodilatatori al bisogno ^{15 16}.

È importante trattare quanto prima il paziente per evitare il peggioramento progressivo del quadro clinico-strumentale. Uno studio clinico ha dimostrato che il trattamento con ICS rallenta il declino del FEV₁ post-broncodilatatore nel corso di 3 anni ¹⁷. Nel gruppo placebo il declino del FEV₁ post-broncodilatatore (indicatore della reversibilità dell’ostruzione) è risultato significativamente più rapido nei soggetti con riacutizzazioni gravi, rispetto ai soggetti che non riacutizzano. Un altro studio ha dimostrato che il trattamento con antiinfiammatorio steroideo, usato regolarmente, previene il declino del FEV₁ nei pazienti con riacutizzazioni gravi ¹⁶.

La scarsa aderenza riguarda soprattutto l’uso degli ICS, che vengono sospesi da una elevata percentuale di pazienti. L’aderenza agli ICS è risultata negativamente correlata con il numero di visite nei dipartimenti di emergenza e con il numero di cicli di steroidi orali per riacutizzazioni ¹⁸. Ogni incremento del 25% della porzione di tempo senza trattamento con ICS ha determinato un raddoppio del tasso di ospedalizzazioni per riacutizzazioni dell’asma bronchiale ¹⁸.

Anche se hanno pochi sintomi, i pazienti affetti da asma lieve sono il sottogruppo più numeroso. Dati epidemiologici hanno infatti dimostrato che l’asma lieve rappresenta oltre il 50% della popolazione di asmatici ¹⁹, inoltre riferiscono uno scarso controllo nella maggior parte dei casi ²⁰, con almeno una severa riacutizzazione nell’anno precedente ²¹, che può essere anche severa o fatale. Questi dati suggeriscono che vi sono molti bisogni non soddisfatti nel trattamento dell’asma bronchiale e anche per i pazienti con asma lieve, le linee guida internazionali raccomandano l’attenta valutazione dei rischi di riacutizzazioni esattamente con la stessa attenzione che si presta per il controllo dei sintomi.

Mentre il precedente documento GINA suggeriva come prima scelta un trattamento con broncodilatatori a breve durata d’azione al bisogno (SABA) per i pazienti con asma lieve intermittente (step 1) ed una bassa dose di ICS usati regolarmente come approccio alternativo e per i pazienti con asma lieve persistente (step 2) una bassa dose di ICS, le attuali linee guida GINA, alla luce dei paradossi dell’asma e della recente pubblicazione degli studi SYGMA, hanno modificato l’approccio terapeutico suggerito che pertanto, in GINA 1 e 2, è così sintetizzato (Tabelle I e II):

1. il solo trattamento con SABA non è più raccomandato poiché pone i pazienti a un aumentato rischio di riacutizzazioni e di morte asma-correlata;
2. trattamento di prima scelta in GINA 1: come controller e come reliever: terapia a basse dosi di ICS/formoterolo al bisogno;
3. trattamento di prima scelta in GINA 2: come controller, accanto all’esistente terapia ICS a basse dosi quotidianamente, è stata inserita anche quella a base di basse dosi ICS/formoterolo al bisogno (come alternativa all’ICS); come reliever: ICS/ formoterolo al bisogno. In generale, gli antagonisti recettoriali dei leucotrieni sono considerati un trattamento alternativo, perché meno efficaci degli ICS, in particolare nella prevenzione delle riacutizzazioni.

Attualmente quindi la combinazione ICS/formoterolo è considerata la terapia di prima scelta come reliever indipendentemente dallo step dell’asma (GINA 1-5).

Le linee guida internazionali propongono, dopo una corretta diagnosi e con un adeguato trattamento farmacologico, degli obiettivi particolarmente ambiziosi per la maggior parte dei soggetti asmatici: ottenere un buon controllo dei sintomi e mantenere normali livelli di attività; normalizzare la funzionalità respiratoria; minimizzare il rischio di esacerbazioni, la limitazione fissa delle vie aeree e gli effetti collaterali dei farmaci (Tabella III) ⁵.

In questo scenario, diventa essenziale avere a disposizione dei trattamenti terapeutici in grado di garantire i suddetti outcome clinici e goal terapeutici nella regolare vita dei pazienti.

Novità sul trattamento dell’asma lieve

Gli studi SYGMA recentemente pubblicati hanno cambiato l’approccio farmacologico nei confronti dell’asma bronchiale di grado lieve ^{22 23}. Il primo è uno studio multicentrico, placebo-controllato, che ha arruolato un totale di 3.836 pazienti asmatici lievi ²². Dopo 2-4 settimane di periodo di run-in durante il quale hanno usato solamente la terbutalina al bisogno, i pazienti sono stati randomizzati in uno dei tre possibili trattamenti per 52 settimane:

1. placebo due volte al giorno più terbutalina (0,5 mg) al bisogno (gruppo terbutalina);
2. placebo due volte al giorno più budesonide (200 μg)/formoterolo in associazione al bisogno (gruppo budesonide/formoterolo);
3. budesonide 200 μg regolare due volte al giorno e terbutalina al bisogno (gruppo budesonide).

In questo studio, per assicurare la migliore aderenza, è stato incluso un monitoraggio elettronico dell’inalatore e dei diari elettronici per la misura dei sintomi e del Picco di Flusso Espiratorio (PEF). Le caratteristiche cliniche e demografiche dei pazienti al momento dell’arruolamento erano simili nei tre gruppi di trattamento, inclusa l’età, il genere, il tempo dalla diagnosi di asma, il punteggio sintomatologico, la funzionalità respiratoria (FEV₁ % del teorico, reversibilità, misura del PEF), numero di riacutizzazioni nell’anno precedente lo studio. I risultati hanno dimostrato che l’associazione budesonide/formoterolo usata al bisogno è superiore alla terbutalina usata al bisogno per quanto riguarda l’obiettivo primario dello studio, vale a dire la percentuale media di settimane ben controllate di asma bronchiale registrate elettronicamente (electronically recorded Well-Controlled Asthma Weeks - eWCAW). I pazienti trattati con budesonide/formoterolo al bisogno e quelli trattati con budesonide regolarmente hanno poi avuto risultati similari per quanto riguarda la sintomatologia, misurata con il questionario ACQ-5 (Asthma Control Questionnaire-5), ed il miglioramento del FEV₁ pre-broncodilatatore.

Per quanto riguarda le riacutizzazioni, budesonide/formoterolo usata al bisogno ha dimostrato un più basso tasso di riacutizzazioni rispetto alla terbutalina al bisogno, indipendentemente da livello di gravità.

Per quanto riguarda questo importante aspetto, il tasso di esacerbazioni severe nel gruppo budesonide/formoterolo e nel gruppo budesonide è risultato sovrapponibile, ma la dose giornaliera di steroide inalatorio nel gruppo budesonide/formoterolo al bisogno è risultata del 17% del gruppo trattata con budesonide come mantenimento. L’aderenza ai trattamenti proposti non ha differito in modo significativo nei tre gruppi, ma è risultata molto più alta rispetto a quello che si verifica nella real life, in particolare per quanto riguarda gli ICS: la percentuale media delle dosi assunte è risultata di circa l’80%. Lo studio SYGMA1, in conclusione, ha dimostrato che l’associazione budesonide/formoterolo usata al bisogno nell’asma lieve è risultata superiore all’uso della sola terbutalina al bisogno sia per il controllo dei sintomi asmatici che per la riduzione del rischio di riacutizzazioni asmatiche. Inoltre, budesonide/formoterolo usata al bisogno è risultata simile a budesonide usata regolarmente per la riduzione del rischio di riacutizzazioni, ma con una sostanziale riduzione della dose quotidiana di ICS ²².

Nello studio SYGMA2 ²³, dopo un periodo similare di run-in durante il quale usavano solamente la terbutalina al bisogno, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere:

1. placebo due volte al giorno più budesonide/formoterolo (200/6 μg) al bisogno;
2. budesonide (200 μg) due volte al giorno come terapia di mantenimento e terbutalina al bisogno.

In questo studio è stato elettronicamente registrato solo l’uso degli inalatori. L’endpoint primario ha investigato la non inferiorità di budesonide/formoterolo al bisogno rispetto al tasso annuale di riacutizzazioni severe. Nello studio SYGMA2 sono stati arruolati 4.215 asmatici lievi. Non vi erano differenze significative nelle caratteristiche basali demografiche o cliniche tra i due gruppi di trattamento.

I risultati hanno dimostrato che non vi sono differenze significative nel tasso annuale di riacutizzazioni severe tra i due gruppi, così come nel numero di pazienti con una riacutizzazione severa che ha determinato un accesso al Pronto Soccorso o una ospedalizzazione. Come nel SYGMA1, non si è verificata alcuna differenza significativa tra i due gruppi nei confronti del trattamento pre-trial (bassa dose di ICS oppure antileucotrienico regolarmente con SABA al bisogno oppure solamente SABA al bisogno). L’aderenza ai trattamenti registrata elettronicamente per ciascun gruppo di trattamento è risultata similare, rispettivamente del 64% e del 62%. La dose media di ICS giornaliera è risultata inferiore del 75% nel gruppo trattato con budesonide/formoterolo al bisogno rispetto a coloro che sono stati trattati con budesonide regolarmente. La funzionalità respiratoria ed i sintomi sono risultati leggermente inferiori in coloro che sono stati trattati con budesonide/formoterolo al bisogno, ma le differenze erano sotto la soglia della rilevanza clinica.

In conclusione, lo studio SYGMA2 ha dimostrato che budesonide/formoterolo usata al bisogno non è inferiore alla budesonide usata come terapia di mantenimento regolare rispetto alla riduzione del rischio di riacutizzazioni. La strategia con budesonide/formoterolo al bisogno consente però di usare solo un quarto dello steroide inalatorio che prevede la strategia regolare ²³.

Una ulteriore conferma di questa strategia è arrivata dallo studio Novel-START, uno studio randomizzato a gruppi paralleli, di 52 settimane, che, coinvolgendo pazienti asmatici lievi adulti, ha voluto riflettere la pratica clinica quotidiana ²⁴. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere uno dei seguenti trattamenti:

1. albuterolo (100 μg), 2 inalazioni al bisogno in caso di sintomi, tramite un classico inalatore spray (gruppo albuterolo);
2. budesonide 200 μg tramite un Turbohaler^® due volte al giorno più albuterolo al bisogno (gruppo budesonide);
3. budesonide/formoterolo 200 μg/6 μg, una inalazione al bisogno (gruppo budesonide/formoterolo).

L’aderenza dei pazienti è stata monitorata con un dispositivo elettronico. Sono stati randomizzati complessivamente 668 pazienti, i tre gruppi di trattamento erano omogenei per dati demografici, funzionali e caratteristiche cliniche. Il tasso di esacerbazioni del gruppo budesonide/formoterolo è risultato significativamente più basso rispetto a coloro che assumevano solamente albuterolo al bisogno. Inoltre, il numero di riacutizzazioni non differiva significativamente da coloro che sono stati trattati regolarmente con budesonide. Il numero di riacutizzazioni severe è risultato inferiore nel gruppo budesonide/formoterolo rispetto sia al gruppo albuterolo (9 vs 23) sia al gruppo budesonide come mantenimento (9 vs 21). La dose media di budesonide è risultata sostanzialmente dimezzata nel gruppo budesonide/formoterolo rispetto al gruppo budesonide regolare (107 ± 109 μg rispetto a 222 ± 113 μg).

Questi studi hanno consentito di cambiare la strategia per l’asma lieve per la prima volta in 30 anni, come affermato all’interno delle stesse linee guida GINA. Innanzitutto, hanno confermato che anche un asmatico lieve, se trattato con un solo SABA al bisogno, presenta un consistente rischio di riacutizzazioni. Inoltre, quando aumenta l’infiammazione bronchiale, ciò determina un incremento dei sintomi del paziente, che usa con maggiore frequenza il SABA che gli è stato consigliato.

Pertanto, con un approccio che prevede ICS/formoterolo a basse dosi come farmaco al bisogno di prima scelta è possibile tenere sotto controllo i sintomi dell’asma e allo stesso tempo trattare l’infiammazione sottostante, aiutando il paziente a controllare la sua patologia, ridurre il rischio di esacerbazioni ed evitare un sovradosaggio di ICS (Tabella IV).

Uso dell’associazione ICS/formoterolo come controller e al bisogno

Tra i pazienti con asma persistente che rimangono non sufficientemente controllati nonostante l’uso dei corticosteroidi, le linee guida consigliano un approccio a “scalini”, con una variazione progressiva della terapia che prevede l’incremento della dose di steroide oppure l’aggiunta di altri agenti farmacologici ⁵. L’aggiunta di un LABA alla terapia steroidea ha dimostrato in diversi studi di essere l’opzione più efficace, in termini di riduzione dei sintomi e delle riacutizzazioni, di miglioramento della funzionalità respiratoria e della qualità di vita ^25-30. Quando ICS e LABA sono usati come terapia in grado di controllare la malattia, le dosi sono generalmente costanti, giornaliere, ed il paziente può usare un broncodilatatore a breve durata d’azione (SABA) al bisogno, per il pronto e immediato sollievo dei sintomi ⁵. Visto che il formoterolo ha una rapida insorgenza d’azione ³¹, è stato da tempo ipotizzato che l’uso combinato di ICS e formoterolo al bisogno, invece dei SABA, possa fornire un immediato miglioramento dei sintomi ed anche un contemporaneo rilascio di una dose aggiuntiva di ICS per evitare un deterioramento della sintomatologia, riuscendo così anche a ridurre il rischio di riacutizzazioni asmatiche.

L’uso di una combinazione di ICS e LABA (budesonide/formoterolo) come terapia sia per il controllo della malattia che per l’uso al bisogno, allo scopo di una immediata risoluzione dei sintomi, è stata denominata strategia SMART (Single Maintenance And Reliever Therapy), ed è risultata, in una recente meta-analisi, essere complessivamente associata ad un più basso rischio di riacutizzazioni confrontata con l’uso regolare degli ICS ³². Questa revisione sistematica supporta l’uso di ICS e LABA sia come controller che come terapia al bisogno in pazienti asmatici con un’età superiore ai 12 anni, confrontando tale strategia con la stessa dose o una più elevata dose di ICS come monoterapia ed un SABA al bisogno ³². L’efficacia della strategia SMART è primariamente basata su una valutazione composita che include le esacerbazioni che richiedono l’uso di corticosteroidi sistemici, le ospedalizzazioni e le visite in Pronto Soccorso ^33-42.

I seguenti studi hanno cambiato l’approccio terapeutico all’asma, introducendo l’innovativo concetto del ICS/LABA al mantenimento e bisogno. In particolare, sono stati tutti effettuati con budesonide/formoterolo nel device Turbohaler^® (AstraZeneca).

Lo studio STEAM ha fornito la prima verifica che il controllo dei sintomi nell’asma lieve-moderata possa essere migliorato usando budesonide/formoterolo in un singolo inalatore sia per l’uso regolare che al bisogno ³⁵. Nei sei mesi di osservazione, 354 pazienti trattati con budesonide/formoterolo 80/4,5 μg 2 inalazioni al giorno più budesonide/formoterolo al bisogno (strategia SMART) hanno documentato un più basso punteggio sintomatologico, più giorni liberi da sintomi, e più giorni di controllo dell’asma confrontati con 342 pazienti trattati con budesonide 160 μg 2 inalazioni una volta al giorno con terbutalina al bisogno. La strategia SMART è risultata associata ad una riduzione del 54% del rischio di una severa riacutizzazione ³⁵.

Nello studio STEP, 1.890 pazienti con asma da moderata a severa sono stati randomizzati per essere trattati per 12 mesi con budesonide/formoterolo 160/4,5 μg 2 inalazioni al giorno più budesonide/formoterolo al bisogno oppure con budesonide 160 μg 2 inalazioni una volta al giorno con terbutalina al bisogno ³⁴. Anche in questo studio la strategia SMART ha consentito un miglior controllo dell’asma, un miglioramento della funzionalità respiratoria, una riduzione dei sintomi notturni, del tempo alla prima riacutizzazione ed il rischio di una severa riacutizzazione del 39% ³⁴.

Lo studio STAY ha incluso 2.419 adulti e adolescenti e 341 bambini, che sono stati randomizzati per essere trattati per 12 mesi con budesonide/formoterolo 80/4,5 μg 2 inalazioni al giorno più budesonide/formoterolo al bisogno oppure con budesonide/formoterolo 80/4,5 μg 2 inalazioni una volta al giorno con terbutalina al bisogno, oppure con budesonide 320 due volte al giorno con terbutalina al bisogno ³³. Dopo un anno di trattamento, la strategia SMART ha ridotto il rischio e il tasso di severe riacutizzazioni del 45-47% e la necessità di usare corticosteroidi sistemici, oltre a migliorare i sintomi, i risvegli notturni e la funzionalità respiratoria ³³.

Lo studio COMPASS ha incluso 3.335 pazienti, randomizzati in tre bracci: salmeterolo/fluticasone 25/125 μg 2 inalazioni due volte al giorno con terbutalina al bisogno, budesonide/formoterolo 320/9 μg 1 inalazione due volte al giorno con terbutalina al bisogno e budesonide/formoterolo 160/4,5 μg 1 inalazione due volte al giorno più budesonide/formoterolo al bisogno (SMART) ⁴². Lo studio ha avuto una durata di 24 settimane ed è andato a confrontare l’efficacia sul tempo alla prima riacutizzazione severa della strategia al mantenimento e al bisogno di budesonide/formoterolo verso la terapia di mantenimento con fluticasone/salmeterolo con SABA al bisogno.

Lo studio ha dimostrato un miglioramento significativo nel ritardare la prima riacutizzazione severa con una riduzione dell’hazard ratio del 33% per il braccio budesonide/formoterolo in regime SMART, oltre alla riduzione dell’assunzione di corticosteroide ⁴².

Vantaggi della strategia SMART

Le linee guida GINA sottolineano gli obiettivi a lungo termine del trattamento farmacologico nell’asma bronchiale: controllo dei sintomi, normalizzazione della funzionalità respiratoria e delle normali attività, minimizzando il rischio di future riacutizzazioni, la limitazione fissa delle vie aeree e degli effetti collaterali. L’uso di un singolo inalatore che contenga un LABA a rapida insorgenza (formoterolo) e un ICS a basso dosaggio (budesonide), sia come trattamento regolare che al bisogno, è efficace nel migliorare il controllo dell’asma ⁴³ e nel ridurre le riacutizzazioni, che richiedono ospedalizzazioni e steroidi sistemici ^44-46. Per quanto riguarda la tollerabilità, numerosi studi che hanno utilizzato la strategia SMART hanno dimostrato di poter ridurre complessivamente il dosaggio degli ICS in confronto:

1. all’uso di budesonide/formoterolo a dose fissa ^{46 47};
2. all’uso di un dosaggio più elevato di budesonide con SABA al bisogno ³⁵;
3. alla migliore terapia convenzionale per l’asma bronchiale ⁴⁸.

Conclusioni

Mentre in numerosi trial clinici randomizzati controllati si rileva che il controllo dell’asma bronchiale è ottenibile nella maggior parte dei pazienti, nelle osservazioni in real life si evidenzia, invece, che la percentuale di pazienti controllati è molto bassa, anche nelle forme più lievi della malattia.

Nella pratica quotidiana il paziente abusa spesso del SABA, percepito come la “base” della terapia dell’asma, e sottoutilizza l’ICS.

Le precedenti linee guida GINA favorivano questo comportamento, visto che consigliavano un SABA come monoterapia nell’asma lieve-persistente, una contraddizione se si considera l’asma una malattia infiammatoria cronica, e come farmaco aggiuntivo negli step successivi.

Gli studi SYGMA hanno confermato che i pazienti trattati con un singolo SABA al bisogno sono comunque a rischio di riacutizzazioni, anche severe, ed hanno consentito di cambiare in modo radicale questo paradigma. Per la prima volta è stata infatti inserita la possibilità di trattare questi pazienti con formoterolo/budesonide al bisogno, una strategia che consente di ridurre significativamente le riacutizzazioni e di controllare la malattia, allo stesso modo dell’uso regolare di budesonide a basse dosi.

Del resto, precedenti studi consolidati e con ampia casistica avevano già dimostrato che una strategia adattabile, in questo caso con un uso regolare ed al bisogno di budesonide/formoterolo con lo stesso inalatore, era in grado di migliorare tutti gli outcome di un paziente asmatico riducendo complessivamente la dose dello steroide inalatorio.

Questa rivoluzione delle recenti linee guida GINA abbraccia quindi il concetto di “antinfiammatorio al bisogno”, che ha come obiettivo il controllo dell’asma in tutti i suoi stadi di gravità tramite un ICS/formoterolo al bisogno, come dimostrato da budesonide/formoterolo nel device Turbohaler^®, mentre il SABA viene indicato come farmaco di seconda scelta.

È inoltre confermata la valenza dell’ICS/formoterolo come farmaco al mantenimento e al bisogno di prima scelta per gli step GINA 3-4-5, come da indicazioni ottenute in seguito agli studi pilota e registrativi effettuati con Turbohaler^®, andando a rinforzare un utilizzo già affermato in pratica clinica.

Figure e tabelle

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