Update sulle terapie innovative delle neoplasie pleuro-polmonari: immunoterapia| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

Lo scenario terapeutico dei tumori pleuro-polmonari è stato rivoluzionato negli ultimi anni dalla sperimentazione ed approvazione di nuovi farmaci che hanno cambiato drasticamente la storia naturale di queste malattie e, in molti casi, gli algoritmi di trattamento. Tra questi, un ruolo chiave è stato senza dubbio rivestito dall’immunoterapia. Lo scopo di questo breve articolo è fornire una panoramica completa delle più recenti novità in ambito terapeutico riguardanti sia gli stadi localizzati, sia quelli avanzati di tumore polmonare. L’immunoterapia inoltre è riuscita ad inserirsi nel contesto del mesotelioma pleurico maligno, dimostrando in tale ambito risultati finora mai osservati con altre terapie.

Inquadramento

L’immunoterapia è diventata nell’ultimo decennio una pietra miliare nel trattamento del tumore polmonare: essa ha infatti radicalmente cambiato il percorso terapeutico e l’aspettativa di vita di molti pazienti, dapprima nell’ambito del tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato, e recentemente anche nella malattia in stadio più precoce. Circa 1 paziente su 3 con NSCLC presenta alla diagnosi una malattia in stadio III (localizzata cioè nella sola sede toracica, senza metastasi a distanza) non resecabile; nel 2021, alcune importanti novità per questi pazienti sono state presentate in occasione dei principali congressi internazionali di Oncologia. Questo articolo è stato pensato per illustrare i principali cambiamenti in ambito oncologico (Tab. I) e fornire allo specialista Pneumologo una visione di insieme delle possibilità terapeutiche più innovative.

Contenuto

Lo studio di fase III PACIFIC ¹ ha dimostrato la superiorità dell’immunoterapico durvalumab rispetto al placebo come terapia di mantenimento dopo chemio-radioterapia ad intento curativo (precedente standard di cura) nella malattia localmente avanzata non resecabile ². I dati recentemente pubblicati relativi al follow-up aggiornato a 5 anni, hanno dimostrato che il beneficio dell’immunoterapia non solo si è rivelato clinicamente significativo, ma duraturo nel tempo, sia in termini di sopravvivenza globale che di sopravvivenza libera da progressione: circa il 43% dei pazienti che hanno ricevuto durvalumab è ancora in vita a 5 anni di distanza, rispetto al 33% di quelli trattati con placebo dopo sola chemio-radioterapia, con una sopravvivenza globale mediana di 47,5 mesi nel braccio sperimentale. Inoltre, circa il 30% dei pazienti trattati con durvalumab non ha sviluppato una progressione di malattia, rendendo il trattamento combinato chemio-radio ed immunoterapico davvero ad intento “curativo” ³. Grazie a questi risultati, durvalumab è oggi approvato in molti Paesi, tra cui l’Italia, come terapia di mantenimento dopo chemio-radioterapia, nel caso in cui il paziente abbia ottenuto un controllo radiologico di malattia ed esprima il biomarcatore PD-L1 (principale biomarker predittivo di risposta all’immunoterapia) ad un valore ≥ a 1%.

Altre novità riguardano i pazienti con NSCLC in stadio precoce. Lo studio randomizzato di fase III IMpower010 ha per la prima volta dimostrato l’efficacia di un immunoterapico (atezolizumab) come terapia adiuvante, somministrata per 1 anno dopo la chemioterapia standard, nel NSCLC in stadio precoce sottoposto a resezione chirurgica completa ⁴. Questo studio ha coinvolto più di 1.000 pazienti con NSCLC resecato (stadi IB-III) e ha evidenziato come atezolizumab riduca il rischio di recidiva a 1 anno del 34% rispetto alla sola terapia di supporto, in particolare nei pazienti con PD-L1 ≥ a 1%. Lo studio CheckMate 816 è stato invece il primo studio di fase III a dimostrare come l’aggiunta dell’immunoterapico nivolumab a una chemioterapia platinum-based ad intento neo-adiuvante possa aumentare considerevolmente il tasso di risposta patologica completa (pCR) nei pazienti con NSCLC in stadio IB-IIIA resecabile ⁵. Il tasso di pCR è risultato infatti aumentato di ben 12 volte nel braccio sperimentale (24%) rispetto a quello standard (2,2%), trattato con la sola chemioterapia. Nonostante l’immunoterapia non rappresenti ancora uno standard di cura nel setting adiuvante e neo-adiuvante per il tumore polmonare, questi recenti ed impressionanti risultati potrebbero portare a breve alla sua approvazione ed integrazione nelle attuali linee guida.

Per quanto riguarda gli stadi avanzati, dal 2017 pembrolizumab rappresenta lo standard terapeutico di I linea del tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con espressione di PD-L ≥ 50 %, in assenza di mutazioni target. Due anni dopo, i tumori ad istologia non squamosa con livelli di espressione di PD-L1 inferiori al 50% hanno iniziato a beneficiare del trattamento di I linea con pembrolizumab in associazione a chemioterapia a base di platino e pemetrexed. Grazie ai risultati dello studio KEYNOTE-407, ad oggi anche i pazienti affetti da NSCLC ad istologia squamosa e con espressione di PD-L1 inferiore al 50% hanno una nuova opzione terapeutica di I linea: pembrolizumab in associazione a chemioterapia a base di carboplatino e paclitaxel o nab-paclitaxel ⁶. Queste combinazioni chemio-immunoterapiche prevedono la somministrazione del platino per i primi 4 cicli, seguiti da immunoterapia di mantenimento fino ad un massimo di 35 cicli (in associazione a pemetrexed nell’istologia non squamosa).

Nel 2021 è stato presentato al Congresso della Società Americana di Oncologia Clinica (ASCO) un nuovo schema di combinazione (nivolumab più ipilimumab, associati a due soli cicli di chemioterapia platinum-based) per il trattamento di I linea del NSCLC in stadio avanzato. Lo studio CheckMate 9LA ⁷, combinando due diversi immunoterapici, mira ad ottenere un meccanismo d’azione completo e sinergico, agendo su due differenti immuno-checkpoint (PD-1 per nivolumab e CTLA-4 per ipilimumab): lo studio ha dimostrato il vantaggio della combinazione rispetto alla sola chemioterapia in termini di sopravvivenza globale e libera da progressione, indipendentemente dai livelli di espressione di PD-L1 e dall’istologia tumorale ⁷.

L’immunoterapia conferma la sua efficacia anche nel tumore polmonare a piccole cellule (SCLC). In occasione dell’ultimo Congresso Europeo di Oncologia Medica (ESMO 2021) sono stati presentati i dati aggiornati dello studio CASPIAN, studio di fase III volto a valutare l’efficacia di durvalumab in associazione alla chemioterapia a base di platino ed etoposide nei pazienti affetti da SCLC in stadio esteso ⁸. Ad un follow-up di 3 anni, che rappresenta l’aggiornamento di sopravvivenza più lungo mai riportato in letteratura per questa patologia, la sopravvivenza mediana è risultata pari a 12,9 mesi vs 10,5 mesi nel braccio trattato con la sola chemioterapia, con una riduzione del rischio di morte del 29% ⁸. Il trattamento con durvalumab in associazione alla chemioterapia è stato approvato dalla FDA nel 2019 e da EMA nel 2020 e rappresenta oggigiorno lo standard di cura per questa neoplasia particolarmente aggressiva. Durvalumab inoltre è attualmente in fase di sperimentazione anche come terapia di consolidamento dopo trattamento chemio-radioterapico nei pazienti affetti da SCLC in stadio limitato (studio ADRIATIC) ⁹.

L’immunoterapia è riuscita a rivoluzionare anche il panorama terapeutico per il mesotelioma pleurico maligno (MPM). I risultati dello studio CheckMate 743, presentati in occasione della conferenza mondiale 2020 sul tumore polmonare (WCLC), hanno condotto all’approvazione da parte di EMA della combinazione di nivolumab ed ipilimumab come nuovo standard di cura per la terapia up-front del MPM non resecabile ¹⁰. L’associazione dei due immunoterapici ha dimostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza complessiva rispetto alla chemioterapia platinum-based, con il 41% dei pazienti vivo a due anni dall’avvio del trattamento, rispetto al 27% del braccio di controllo ¹⁰. Dopo più di 15 anni di limitati progressi nell’ambito della ricerca, i pazienti con diagnosi di mesotelioma pleurico potranno significativamente migliorare la propria aspettativa di sopravvivenza.

Implicazioni applicative

In conclusione, l’immunoterapia rappresenta per le neoplasie pleuro-polmonari una vera e propria rivoluzione terapeutica; essa ha avuto un impatto pratico nell’aumentare l’aspettativa di vita del paziente oncologico sin dagli stadi più precoci, dandogli la possibilità di auspicare in modo concreto una cronicizzazione della patologia neoplastica. Una migliore conoscenza delle innovazioni terapeutiche in ambito oncologico potrà quindi migliorare la gestione multidisciplinare del paziente e favorirne un miglior outcome di sopravvivenza.

Figure e tabelle

Riferimenti bibliografici

1. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, for the PACIFIC Investigators. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2017; 377:1919-1929. DOI
2. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, PACIFIC Investigators. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. N Engl J Med. 2018; 379:2342-2350. DOI
3. Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE. Five-year survival outcomes with durvalumab after chemoradiotherapy in unresectable stage III NSCLC: an update from the PACIFIC trial. J Clin Oncol. 2021; 39:8511-8511. DOI
4. Wakelee HA, Altorki NK, Zhou C. IMpower010: primary results of a phase III global study of atezolizumab versus best supportive care after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2021; 39:8500-8500. DOI
5. Forde PM, Spicer J, Provencio M. Abstract CT003: Nivolumab (NIVO) + platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs chemo as neoadjuvant treatment (tx) for resectable (IB-IIIA) non-small cell lung cancer (NSCLC) in the phase 3 CheckMate 816 trial. Cancer Res. 2021; 81:CT003-CT003. DOI
6. Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, KEYNOTE-407 Investigators. Pembrolizumab plus chemotherapy for squamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018; 379:2040-2051. DOI
7. Reck M, Ciuleanu T-E, Cobo Dols M. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) + 2 cycles of platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs 4 cycles chemo as first-line (1L) treatment (tx) for stage IV/recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate 9LA. J Clin Oncol. 2020; 38:9501-9501. DOI
8. Goldman JW, Dvorkin M, Chen Y, CASPIAN Investigators. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021; 22:51-65. DOI
9. Senan S, Okamoto I, Lee G-W. Design and rationale for a phase III, randomized, placebo-controlled trial of durvalumab with or without tremelimumab after concurrent chemoradiotherapy for patients with limited-stage small-cell lung cancer: the ADRIATIC Study. Clin Lung Cancer. 2020; 21:e84-e88. DOI
10. Baas P, Scherpereel A, Nowak AK. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma (CheckMate 743): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021; 397:375-386. DOI