L’applicazione delle scienze omiche come nuova frontiera nell’identificazione di terapie target nell’asma grave| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

L’asma grave è una patologia invalidante ed eterogenea sia da un punto di vista clinico che fisiopatologico, per cui le nuove terapie biologiche con anticorpi monoclonali (anti-IgE, Anti-IL5/IL5R, Anti-IL4R), costituiscono da diversi anni la terapia cardine. Tuttavia, i processi immunopatologici che caratterizzano uno scarso controllo dei sintomi per quei pazienti che non rispondono alle terapie biologiche attualmente disponibili, sono ancora poco conosciuti. Da qui nasce pertanto la necessità di identificare nuovi target molecolari che possano essere di immediato e semplice utilizzo nella pratica clinica, con lo scopo di ottenere un monitoraggio e un trattamento “personalizzato” per il paziente con asma grave. In questo scenario, le scienze omiche hanno contribuito e stanno tutt’oggi contribuendo all’identificazione di nuovi biomarcatori in grado di implementare la scelta di una terapia specifica per pazienti con asma grave.

Come funziona?

L’asma grave colpisce circa il 3-10% dei soggetti asmatici ed è caratterizzata da sintomi gravi e persistenti, con scarsa risposta al trattamento nonostante la terapia massimale, che consiste nella corretta assunzione della terapia a base di broncodilatatori e cortisonici inalatori e con l’aggiunta di cortisonici orali ¹. Lo scarso controllo dei sintomi compromette le attività quotidiane, il sonno e la qualità di vita e l’assunzione cronica di alti dosaggi di steroidi orali spesso comporta effetti collaterali a lungo termine come lo sviluppo di osteoporosi, glaucoma, diabete mellito e ipertensione arteriosa ². Nonostante il suo impatto, però, l’asma grave è spesso difficile da diagnosticare e c’è ancora poca consapevolezza dei processi immunopatologici che la caratterizzano e scarsa conoscenza della pericolosità dei sintomi, se persistono non controllati. L’eterogeneità dell’asma è determinata dal fatto che sia una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da diversi fenotipi (insieme delle caratteristiche osservabili) ed endotipi (attivazione di diversi meccanismi fisiopatologici) ³ e lo studio di questi pattern, determinati da caratteristiche cliniche, funzionali e laboratoristiche, guida lo specialista verso la scelta di una terapia mirata, volta a ridurre le esacerbazioni e a migliorare il controllo di malattia, massimizzando la compliance all’abituale terapia inalatoria ⁴ e introducendo anticorpi monoclonali che costituiscono ormai da anni il cardine su cui si fonda il trattamento dell’asma grave. Tra le terapie biologiche con anticorpi monoclonali approvate in atto dalle raccomandazioni GINA ¹ si annoverano: omalizumab (anti-IgE) indicato per le forme di asma moderato severo di tipo allergico che presentano un incremento dei valori di IgE totali e specifiche per allergeni inalanti; mepolizumab e reslizumab (anti-IL5) approvati per pazienti che riportano riacutizzazioni severe nell’anno precedente e la presenza di eosinofili ematici ≥ 300/μL; benralizumab (anti-IL5R) che lega la subunità alfa del recettore per IL-5 inducendo l’apoptosi degli eosinofili, indicato per quei pazienti soggetti a frequenti esacerbazioni e con la presenza di eosinofili ematici ≥ 300/μL e dupilumab (anti-IL4R) indicato per forme di asma grave di tipo 2 con frequenti esacerbazioni e/o steroido-dipendente in cui si presenta una conta eosinofila ≥ 300/μL e FeNO ≥ 25 ppb ¹. Diventa pertanto imprescindibile per opportuna scelta di trattamento tra le diverse ad oggi disponibili terapie biologiche, l’identificazione di specifici “biomarcatori”, indicatori facilmente misurabili e quantificabili di uno specifico meccanismo fisiopatologico. La ricerca di sempre nuovi biomarcatori è stato uno dei campi di interesse principale su cui si è focalizzata la medicina di precisione con lo scopo di identificare nuovi elementi che potessero essere predittivi di risposta al trattamento ⁵.

In questo scenario trovano ampia applicabilità le scienze “omiche”, ossia scienze come metabolomica, farmacogenomica, epigenomica, proteomica, trascriptomica e metabolomica che contribuiscono all’identificazione di nuovi marcatori di specifici pattern fisiopatologici, per ciascun endotipo, con l’obiettivo di incrementare l’accuratezza delle terapie biologiche e personalizzare la scelta terapeutica e fornire ulteriori strumenti nel management del paziente affetto da asma grave. Il loro utilizzo nell’asma è stato ampiamente riconosciuto, sebbene tutt’ora sia oggetto di ampia ricerca la valutazione dei meccanismi di risposta alle terapie biologiche in pazienti asmatici gravi ⁶. Marcatori genetici sono stati già presi in esame per valutare l’associazione di specifici genotipi che si correlino ad una migliore risposta al mepolizumab, ma in atto non si evidenzia alcuna associazione specifica, sebbene non si escluda la possibile presenza di varianti geniche non ancora identificate ⁷.

Qual è lo stato dell’arte?

Nonostante le terapie biologiche abbiano aperto una nuova era nel management della patologia e mantengano un buon profilo di efficacia e sicurezza anche per le popolazioni più fragili ⁸, pazienti che si presentano eleggibili agli anticorpi monoclonali mostrano una risposta variabile al trattamento e, ad oggi, la causa di questo fenomeno non è del tutto nota. Pertanto, la necessità di identificare elementi predittivi di risposta al trattamento e comprendere la ragione dei meccanismi di mancata o parziale risposta alle terapie biologiche sta diventando di interesse fondamentale per l’attuazione di un corretto management dell’asma grave. Inoltre, la necessità di identificare nuovi target molecolari diventa il fulcro della ricerca moderna in asma grave, con lo scopo di individuare nuovi potenziali target farmacologici e attuare nuove strategie di gestione del paziente asmatico grave che non risponde alla terapia con anticorpi monoclonali. Recentemente, è stato proposto un modello teorico che considera i target molecolari, identificati mediante analisi su diversi campioni (sangue, espettorato, esalato, etc.), parte di un network più ampio connesso mediante una relazione causa-effetto, in cui la reale causa di una possibile scarsa risposta alla terapia sia spiegabile dall’alterazione di un insieme di processi infiammatori e non infiammatori che si influenzino reciprocamente ⁹. Pertanto, svariati possono essere i motivi che determinano una migliore o peggiore risposta agli anticorpi monoclonali e questi, tra l’altro, possono modificarsi nel tempo e nel corso dell’evoluzione della malattia.

Ad oggi, un più alto valore di eosinofili ematici è uno degli indicatori principali di efficacia di risposta per gli anti-IL5, anti-IL5R e anti-IL4R; a questo, si aggiungono parametri clinici come un elevato numero di esacerbazioni nell’anno precedente, l’età di insorgenza della malattia (precoce per anti-IgE, tardiva per gli anti-IL5/5R) e la presenza di comorbilità come la poliposi nasale e alti valori di FeNO ¹⁰. Nonostante ci siano diversi biomarcatori disponibili, tuttavia pochi sono specifici per ciascun anticorpo monoclonale e non si dispone ancora di pieni strumenti in grado di predire l’entità della risposta alla terapia biologica scelta per i diversi fenotipi di pazienti asmatici gravi ¹¹.

Quali sono le prospettive di utilizzo in futuro?

Analisi su banche dati internazionali che hanno previsto l’introduzione delle tecnologie “omiche” in pazienti asmatici (es. U-BIOPRED), hanno permesso inoltre di valutare come i livelli di metaboliti come eicosainoidi urinari e prostaglandine D2 siano caratteristici di pazienti asmatici gravi con elevata risposta infiammatoria di tipo T2 ¹² sebbene ancora poco si sappia sulla validità di questi elementi come indicatori di completa o non completa risposta al trattamento. Promettente sembra essere l’analisi dell’esalato respiratorio mediante l’uso del naso elettronico (eNose) che permette tramite un sistema di identificazione di veri e propri pattern respiratori, di rilevare e quantificare i composti organici volatili (VOCs), pattern relativamente stabili e scarsamente influenzabili da fattori confondenti in pazienti con patologie respiratorie croniche ¹³. L’analisi dell’esalato potrebbe essere un metodo semplice, non invasivo in grado di determinare pazienti asmatici gravi, ma ulteriori studi sono necessari per avvalorare l’ipotesi che sia in grado di discriminare precocemente coloro che risponderanno o meno a una terapia biologica ¹³. Inoltre, lo studio dei profili immunologici e delle cascate citochiniche che si attivano in pazienti asmatici gravi, possono essere considerati un valido metodo di determinazione di efficacia delle terapie con anticorpi monoclonali; è stato infatti dimostrato che coloro che mostrano una maggiore espressione di IL-33, IL-25 e TSLP possano ricevere maggiori benefici dal trattamento con omalizumab ¹⁴. Sempre per quanto riguarda omalizumab, sono state recentemente identificate diverse specifiche variazioni trascriptomiche su sangue in pazienti che rispondevano e che non rispondevano alla terapia ¹⁵. Nuovi biomarcatori sierici, come la proteina Galectina-3 plasmatica, sono stati introdotti come importanti potenziali biomarcatori di risposta all’omalizumab ¹⁶.

Diventa pertanto fondamentale cercare di armonizzare e rendere uniforme la raccolta e la elaborazione dei dati nonché la raccolta dei campioni, al fine di migliorare e ampliare l’uso dei biomarcatori e la loro riproducibilità su scala internazionale. Inoltre, ulteriori studi sono necessari per valutare l’applicabilità delle tecnologie omiche nella identificazione di biomarcatori specifici che possano essere predittivi di diverse risposte al trattamento. Questo pone le basi per la nascita e lo sviluppo di studi di real-life multicentrici internazionali, con lo scopo di creare una più ampia e omogenea banca dati in grado di ottenere validi e riproducibili risultati che ci consentano di comprendere realmente i meccanismi immunopatologici che si celano dietro l’attività farmacologica degli anticorpi monoclonali oggi disponibili per i pazienti affetti da asma grave (Fig. 1).

Figure e tabelle

Figura 1.Medicina di precisione e applicazione delle scienze omiche nel paziente con asma grave.

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