Terapie a bersaglio molecolare: update in Pneumologia Oncologica| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

Un numero crescente di alterazioni genomiche, ed i relativi trattamenti mirati, è stato recentemente identificato nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) dove gli inibitori tirosin chinasici (TKI) del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e del gene ALK hanno aperto la strada ad una nuova era di medicina oncologica di precisione. Le mutazioni nel dominio tirosin chinasico del gene EGFR sono le più frequenti, riguardando circa il 15% della popolazione caucasica. Lo sviluppo di EGFR-TKI di prima, seconda e terza generazione ha cambiato radicalmente la prognosi di questi pazienti per i quali, ad oggi, osimertinib, inibitore di terza generazione, rappresenta lo standard terapeutico. Allo stesso modo agenti mirati contro i riarrangiamenti del gene ALK, alterazione presente fino al 7% dei casi, si sono dimostrati superiori alla chemioterapia nella malattia in stadio avanzato. Alectinib costituisce oggigiorno la migliore opzione terapeutica per questi pazienti, pur essendovi numerosi altri agenti in corso di sperimentazione clinica. Inoltre, ulteriori driver oncogenici, come ROS1, BRAF, MET, RET e NTRK, sono stati recentemente identificati come bersagli passibili di trattamento specifico. Nonostante un eccellente tasso di risposta iniziale, tutti i TKI inducono lo sviluppo di meccanismi di resistenza che impongono un cambio terapeutico. In tale contesto, il profiling molecolare riveste un ruolo fondamentale, fornendo informazioni preziose dalla scelta terapeutica alla diagnosi, ma anche alla progressione di malattia. Le procedure diagnostiche risultano quindi determinanti nell’ottica di ottenere materiale biologico adeguato in termini qualitativi e quantitativi, al fine di garantire indagini molecolari sempre più accurate. In questa revisione narrativa verranno riassunte e discusse le maggiori novità terapeutiche in merito al tumore del polmone non a piccole cellule dipendente da mutazioni driver.

Introduzione

Negli ultimi anni una migliore comprensione della fisiopatologia e dei numerosi driver oncogenici associati al tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) ha portato allo sviluppo di agenti antineoplastici mirati che hanno rivoluzionato la gestione terapeutica e migliorato i risultati clinici.

Ad oggi, secondo le linee guida nazionali ed internazionali, il pannello minimo di biomarcatori molecolari da determinare alla diagnosi di adenocarcinoma del polmone in stadio avanzato include: mutazioni sensibilizzanti del gene EGFR, riarrangiamenti di ALK e ROS1 e mutazioni puntiformi del gene BRAF; auspicabile, a seconda della disponibilità del test diagnostico e di una adeguata quantità di tessuto, anche la valutazione del gene RET, la mutazione di METex14, G12C di KRAS e le fusioni dei geni NTRK1/2/3. Poiché terapie mirate per ciascuna di queste alterazioni geniche sono già disponibili nella pratica clinica, o lo saranno in un futuro prossimo, la ricerca di tali marcatori è mandatoria alla diagnosi e spesso, alla progressione di malattia, al fine di ottimizzarne il trattamento e l’outcome prognostico. Il profiling molecolare non è invece attualmente raccomandato per l’istologia squamosa, salvo rare eccezioni.

Mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR)

Le mutazioni nel dominio tirosin chinasico del gene del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) riguardano il 10-15% dei pazienti caucasici, per lo più donne di giovane età, non fumatrici, e fino al 30-40% dei pazienti asiatici ^1-3.

Due mutazioni attivanti, la delezione in frame dell’esone 19 (19del) e la mutazione puntiforme L858R nell’esone 21 (21pL858R), cosiddette comuni, costituiscono insieme il 90% dei casi (rispettivamente il 50% ed il 40%) e conferiscono sensibilità agli inibitori tirosin chinasici (TKI) di prima, seconda e terza generazione. Il restante 10% è costituito da mutazioni non comuni dell’EGFR quali pG718X, pS768I, pL861Q o dall’inserzione in frame dell’esone 20 (3-7%).

Sebbene la terapia con TKI di prima (erlotinib, gefitinib) e seconda (afatinib) generazione abbia rappresentato per anni lo standard di cura per il NSCLC EGFR mutato in stadio avanzato, questi farmaci sono associati allo sviluppo di meccanismi molecolari di resistenza nella quasi totalità dei casi, generalmente in un tempo mediano di 9-16 mesi ^1-3. Osimertinib, farmaco di terza generazione, è stato sviluppato per superare la resistenza agli EGFR TKI di vecchia generazione, nel 50-60% dei casi mediata dalla mutazione acquisita T790M dell’esone 20 ⁴. Lo studio randomizzato AURA3 ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza a favore di osimertinib rispetto alla chemioterapia con platino-pemetrexed nei pazienti con NSCLC EGFR mutato T790M-positivi in progressione dopo un TKI di prima/seconda generazione, introducendo a pieno titolo questo agente nell’algoritmo terapeutico del paziente EGFR mutato ⁴.

Successivamente lo studio FLAURA ha dimostrato la superiorità di osimertinib come trattamento di prima linea per il NSCLC con mutazioni comuni di EGFR ⁵ rispetto ai farmaci di prima generazione, dimostrandone la superiorità in termini di sopravvivenza, migliore tollerabilità e maggiore efficacia intracranica ^6,7. Sulla base dei dati del FLAURA osimertinib è attualmente lo standard terapeutico di prima linea per i pazienti con NSCLC EGFR mutato. Sebbene l’introduzione nella pratica clinica di osimertinib abbia offerto a questi pazienti un controllo duraturo di malattia e una maggiore tollerabilità al trattamento, una delle principali sfide della ricerca riguarda, anche in questo caso, lo studio dei meccanismi di resistenza acquisita. Essa può coinvolgere lo sviluppo di mutazioni puntiformi al sito di legame della chinasi quali la pC797S, l’attivazione di vie molecolari diverse dal gene EGFR (ad esempio l’amplificazione di HER2 e CMET) e la trasformazione in tumore polmonare a piccole cellule (SCLC) ^8,9. Attualmente le opzioni terapeutiche proponibili alla progressione ad osimertinib comprendono la chemioterapia con platino-pemetrexed o l’inclusione in trial clinici con farmaci sperimentali studiati appositamente per superare le mutazioni di resistenza.

Recentemente il trattamento ad intento adiuvante con osimertinib in pazienti EGFR-mutati con malattia in stadio II-IIIA completamente resecata ha fornito risultati preliminari estremamente promettenti. Sebbene non sia disponibile un follow-up duraturo, a 24 mesi dall’avvio del trattamento, l’89% dei pazienti trattati con osimertinib vs il 52% di quelli del gruppo placebo è vivo e libero da malattia (HR 0,20; 99,12% CI, 0,14-0,30; P < 0,001) ¹⁰. Nonostante i dati sulla sopravvivenza globale siano ancora immaturi, a dicembre 2020 la Food and Drugs Administration (FDA) ha approvato l’impiego di osimertinib nel setting adiuvante ¹¹, e qualora i dati di OS fossero confermati, è verosimile che il trattamento con EGFR TKI di III generazione venga approvato anche in Europa, con la prospettiva di eseguire le indagini molecolari anche nelle fasi più precoci della malattia.

Per quanto concerne le mutazioni/duplicazioni dell’esone 18-21 diverse da quelle comuni (ex19 del e ex21pL858R), un’analisi post-hoc degli studi clinici LUX-Lung 2/3/6 ha dimostrato l’efficacia di afatinib, EGFR TKI di II generazione, oggi principale agente terapeutico in pazienti con queste caratteristiche ¹². Al contrario, un’attività modesta è stata osservata nei pazienti portatori di inserzione dell’esone 20 ¹² per i quali nessuna terapia mirata è al momento approvata in Europa.

Osimertinib alla dose standard di 80 mg/die non ha dimostrato segnali di attività contro le inserzioni dell’esone 20 di EGFR (ORR: 5%, PFS: 3,6 mesi), ma prove recenti hanno suggerito che aumentare la dose a 160 mg/die possa produrre risposte maggiori ^13,14.

Una nuova classe di piccole molecole (mobocertinib e poziotinib), così come anticorpi monoclonali bispecifici EGFR/MET (ad esempio amivantamab) ad azione selettiva sull’inserzione dell’esone 20 hanno recentemente dimostrato un’attività preliminare in questo ristretto gruppo di pazienti, nell’ambito di studi clinici di fase I ¹⁵. Mobocertinib è attualmente disponibile in Italia ad uso nominale in pazienti portatori di inserzione dell’esone 20 del gene EGFR precedentemente sottoposti ad almeno un’altra linea di trattamento.

Riarrangiamenti di ALK

I riarrangiamenti del gene ALK (anaplastic lymphoma kinase) sono presenti dal 3% al 7% dei pazienti con NSCLC ¹⁶ e tipicamente riguardano soggetti affetti da adenocarcinoma, giovani e non fumatori ¹⁷. La traslocazione di ALK più frequente coinvolge il gene codificante per la proteina EML4 (Echinoderm Microtubule-associated protein Like 4) e produce un trascritto di fusione EML4-ALK che facilita la proliferazione delle cellule tumorali.

Sulla base del trial di fase III PROFILE1014, crizotinib è stato il primo inibitore tirosin chinasico di ALK ad essere introdotto nella pratica clinica ¹⁸. Nonostante l’iniziale beneficio, l’efficacia del crizotinib, come accade per gli inibitori dell’EGFR, diminuisce con l’acquisizione di mutazioni di resistenza e con l’attivazione di pathway alternativi.

L’algoritmo terapeutico di questi pazienti è decisamente cambiato dopo l’introduzione di alectinib, ALK inibitore di II generazione estremamente selettivo contro la mutazione di resistenza al crizotinib pL1196M. Oltre al suo impiego dopo fallimento di crizotinib, alectinib rappresenta ad oggi lo standard di cura per il paziente ALK traslocato di nuova diagnosi, sulla base dei risultati dello studio di fase III ALEX che ha dimostrato la superiorità di alectinib rispetto a crizotinib in termini di progressione libera da malattia (PFS), tollerabilità e attività intracranica ¹⁹. I dati di OS sono ancora immaturi sebbene alectinib sembri essere superiore.

Similmente, brigatinib, analogo potente ALK inibitore di II generazione, nello studio ALTA-1L si è dimostrato superiore a crizotinib nel trattamento di prima linea in termini di sopravvivenza ed efficacia ²⁰. Alectinib e brigatinib risultano simili per tassi di PFS e di risposta di malattia, specie a livello intracranico, con un profilo di tossicità migliore per alectinib. Per questo motivo entrambi rappresentano lo standard terapeutico in questa categoria di pazienti, nei quali la scelta dell’una o dell’altra molecola è guidata dal profilo di tossicità di ciascun farmaco.

A differenza di altri pathway molecolari, il trattamento con ALK inibitori può indurre un vasto spettro di mutazioni di resistenza che differiscono tra loro a seconda della molecola utilizzata come trattamento primario; ad esempio, la mutazione G1202R, presente unicamente nel 2% dei pazienti con resistenza acquisita a crizotinib, è la più comune mutazione di resistenza agli inibitori di seconda generazione ²¹. Per questo motivo, dal punto di vista clinico la conoscenza del pattern mutazionale potrebbe guidare in un prossimo futuro la scelta terapeutica con strategie personalizzate che, in ultima analisi, influenzerebbero l’outcome del singolo paziente ²¹. Ad oggi, lorlatinib, nuovo e potente inibitore di ALK e di ROS-1, altamente selettivo su EML4-ALK e sulla maggior parte delle mutazioni di resistenza, compresa la G1202R/del, rappresenta la migliore opzione terapeutica nei pazienti pretrattati. In Italia lorlatinib è accessibile attraverso un programma di uso compassionevole per pazienti affetti da NSCLC ALK-traslocato sottoposti ad almeno un trattamento con un ALK TKI di II generazione.

Riarrangiamenti di ROS1 e mutazioni di BRAF

L’oncogene ROS1 codifica per il recettore tirosin chinasico orfano associato ad ALK e ai membri della famiglia dei recettori insulinici. Il protoncogene ROS1 è attivato da riarrangiamenti cromosomici presenti in molti tumori umani, incluso il NSCLC ove costituisce l’1% dei casi ^22,23. I domini chinasici di ALK e di ROS1 condividono il 77% dei residui aminoacidici, inclusi i siti di legame dell’ATP per cui crizotinib è in grado di legare con alta affinità sia ALK che ROS1. Nel trial PROFILE 1001 crizotinib ha dimostrato un’alta attività antitumorale in pazienti ROS1-riarrangiati per cui è attualmente raccomandato come trattamento di prima linea in questi pazienti ²⁴. In studi di fase I-II, ceritinib, lorlatinib ed entrectinib si sono dimostrati efficaci nello stesso setting con un tasso di risposta intracranica più elevato e profilo di tossicità accettabile ^25-27.

Dal 2017 lorlatinib è accessibile attraverso un programma ad uso nominale per pazienti affetti da NSCLC ROS1-riarrangiato sottoposti a precedente trattamento con crizotinib. Entrectinib è invece attualmente disponibile in I linea ad uso nominale in pazienti non candidabili a trattamento con crizotinib e/o con malattia encefalica. Più recentemente, lo studio di fase I-II TRIDENT-1 ha messo in luce l’efficacia e la sicurezza di repotrectinib, descrivendo un’ORR dell’82% nel NSCLC ROS1-riarrangiato in stadio avanzato naïve da trattamento e del 39% in pazienti pretrattati. Repotrectinib è l’unico inibitore di ROS1 attivo sulle mutazioni di resistenza, in particolare sulla G2032R, la più comune dopo trattamento con crizotinib ²⁸.

Le mutazioni di BRAF sono presenti in circa il 2-4% degli adenocarcinomi polmonari e la più comune è la pV600E ²⁹, associata a una più breve OS e a un minor tasso di risposta alla chemioterapia a base di platino rispetto ai pazienti con BRAF wild-type. Gli inibitori di BRAF (vemurafenib o dabrafenib) in associazione ad agenti anti MEK (trametinib o dabrafenib) nel trattamento del NSCLC V600E in stadio avanzato hanno dimostrato una buona efficacia sia in pazienti naïve da trattamento che in quelli pretrattati ^30,31. Sulla base di tali risultati, l’associazione dabrafenib e trametinib è approvata in Italia per il trattamento di questo ristretto gruppo di pazienti.

Altri target molecolari

L’affinarsi delle indagini di biologia molecolare, in particolare il sequenziamento genico di nuova generazione (NGS, next generation sequencing) che consente l’analisi simultanea di un elevato numero di geni anche su campioni di tessuto di piccole dimensioni, ha permesso negli ultimi anni di portare alla luce numerosi target molecolari, alcuni davvero poco comuni, per i quali l’impiego di farmaci ad azione mirata può realmente modificare l’outcome del paziente.

I riarrangiamenti di RET nel NSCLC costituiscono l’1% dei casi e riguardano principalmente pazienti giovani e non fumatori. La fusione meglio caratterizzata è la KIF5B-RET ma fino ad oggi sono stati identificati almeno altri 12 partner di fusione ³². Selpercatinib è un farmaco inibitore di RET altamente selettivo ³³: nello studio LIBRETTO-001 ha dimostrato una marcata attività antitumorale nel NSCLC RET-riarrangiato, sia nei pazienti pretrattati che in quelli naïve al trattamento ³⁴. Allo stesso modo nello studio ARROW, pralsetinib ha dimostrato simile efficacia con soddisfacente attività intracranica ³⁵. Attualmente i due farmaci sono accessibili in Italia in ambito di trial clinici di fase III.

I riarrangiamenti cromosomici di NTRK1 e NTRK 2 sono noti per la loro azione oncogenetica in diversi tumori solidi, tra cui il NSCLC, dove l’incidenza è del 3-4% ³⁶.

Entrectinib è un inibitore pan-TRK di prima generazione con dimostrata attività anche contro le fusioni di ROS1 e ALK. Recentemente, un’analisi collettiva degli studi ALKA-372-001, STARTRK-1 e STARTRK-2 ha riportato l’efficacia di entrectinib in 54 pazienti con tumori solidi positivi alla fusione NTRK, rivelando un ORR del 57,4%, una PFS mediana di 11,2 mesi e una OS mediana di 20,9 mesi ³⁷. Sulla base di questi risultati, entrectinib rappresenta una scelta di trattamento razionale nei pazienti portatori di riarrangiamenti NTRK ed è richiedibile in uso compassionevole. Similmente, larotrectinib, agente anti pan-TRK ad azione altamente selettiva, ha dimostrato un ORR del 75% in diverse neoplasie solide con adeguato target molecolare ^38,39. Grazie a questi dati la FDA ha recentemente concesso l’approvazione accelerata del farmaco per i pazienti con tumori solidi che ospitano una fusione NTRK senza una mutazione di resistenza nota, ufficializzando la prima approvazione a livello mondiale di un TKI in plurime neoplasie.

MET è un protoncogene coinvolto nella sopravvivenza e proliferazione delle cellule tumorali e nel processo di metastatizzazione. Due alterazioni principali del gene MET possono giocare il ruolo di driver oncogenico nei pazienti con NSCLC: il salto dell’esone 14 e l’amplificazione genica.

La mutazione che porta al salto dell’esone 14 (METex14) si verifica in circa il 4% dei carcinomi polmonari, è mutualmente esclusiva rispetto ad altri driver oncogenitici e riguarda prevalentemente individui anziani, non necessariamente non fumatori, e il 20-30% dei carcinomi sarcomatoidi. L’amplificazione di MET, invece, rappresenta in circa il 26-30% dei pazienti affetti da NSCLC EGFR mutato un meccanismo di resistenza al trattamento con EGFR-TKI.

Crizotinib ha dimostrato un’elevata attività nei pazienti con METex14 ^22,40, per cui attualmente risulta essere il trattamento di scelta in questo sottogruppo di pazienti. Capmatinib, inibitore di MET altamente potente e selettivo, ha dimostrato nello studio GEOMETRY mono-1, un elevato tasso di risposta e un profilo di tossicità accettabile, aprendo nuove possibilità di trattamento ⁴¹. Attualmente in Italia il farmaco è accessibile solo nell’ambito di protocolli clinici per i pazienti affetti da NSCLC METex14 pretrattati.

Il gene HER2 codifica per un recettore ad attività tirosin-chinasica della famiglia ErbB/HER e la sua amplificazione e sovra-espressione rappresentano un potente driver in diverse neoplasie solide, in particolare nel tumore della mammella, dell’ovaio e dello stomaco ⁴².

L’aberrazione di HER2, principalmente l’amplificazione e le inserzioni in frame dell’esone 20, riguarda il 2-4% dei pazienti affetti da NSCLC ed è uno dei principali meccanismi di resistenza acquisita ai TKIs, per cui rappresenta un target emergente ⁴³. Terapie mirate come dacomitinib, trastuzumab e lapatinib hanno dimostrato un’attività limitata nel NSCLC ⁴⁴, a differenza invece di afatinib e poziotinib ^45,46. In assenza di solidi dati di efficacia, il targeting dell’aberrazione di HER2 non è ad oggi raccomandato, ma l’arruolamento di questi pazienti in trial clinici dedicati è fortemente consigliato.

La famiglia dei geni RAS codifica per piccoli enzimi ad azione GTPasica responsabili della comunicazione tra i recettori di superficie EGFR, FGFR e ERBB2-4, e della trasduzione del segnale di proliferazione e sopravvivenza cellulare a valle, attraverso i pathway di RAF-MEK-ERK, PI3K-AKT-mTOR e RALGDS-RA. Sebbene le mutazioni di KRAS siano un target comune nel NSCLC (30% circa dei casi), fino ad oggi nessun inibitore specifico è stato utilizzato nella pratica clinica. Recentemente, dati promettenti in ambito preclinico e clinico provengono da inibitori covalenti di KRAS, quale l’AMG-510 ^47,48 accessibile in Italia in ambito di protocolli clinici per pazienti portatori della mutazione KRAS pG12C già sottoposti a chemio-immunoterapia.

Conclusioni

L’avvento della targeted therapy ha cambiato radicalmente l’algoritmo terapeutico e la prognosi dei pazienti con NSCLC in stadio avanzato. La maggior parte dei farmaci sopra discussi rappresenta lo standard terapeutico in I linea o nelle linee successive, mentre i rimanenti sono accessibili in Italia in ambito di protocolli clinici sperimentali o richiedibili ad uso nominale, offrendo al clinico la possibilità di strutturare una terapia personalizzata per il paziente oncogene-addicted (Tab. I).

In questo panorama, il profiling molecolare riveste un ruolo fondamentale, fornendo alla diagnosi e in momenti successivi della storia di malattia, informazioni preziose per il prosieguo terapeutico. Le procedure diagnostiche risultano, quindi, determinanti nell’ottica di ottenere materiale biologico adeguato in termini di qualità dei campioni e quantità delle cellule tumorali acquisite, caratteristiche fondamentali per garantire indagini molecolari sempre più accurate.

Benché le tecniche di sequenziamento genico di ultima generazione non siano ancora uniformi sul territorio, in questo momento storico si sta tentando di ottimizzare il percorso diagnostico, spesso facendo ricorso a centri oncologici dotati di laboratori qualificati che consentano in maniera capillare di caratterizzare al meglio la patologia dal punto di vista molecolare. Un esempio di quanto la comunità oncologica stia lavorando in tale direzione, è EPROPA (European Program for ROutine testing of Patients with Advanced lung cancer), un programma di supporto finanziato da WALCE (Women Against Lung Cancer in Europe, associazione no-profit per il supporto dei pazienti affetti da tumore polmonare nata in Italia ma con attività in ambito europeo) ⁴⁹ rivolto a pazienti europei con NSCLC avanzato, con l’obiettivo di favorire la caratterizzazione molecolare e, una volta identificato un target, facilitare l’accesso del paziente nei protocolli clinici sperimentali disponibili in tutta Europa.

Ciò nonostante, la percentuale di pazienti con NSCLC portatori di una mutazione driver aggredibile farmacologicamente rimane una minoranza e sono necessarie ulteriori ricerche per implementare la caratterizzazione molecolare delle neoplasie polmonari al fine di migliorare la prognosi e la qualità della vita di questi pazienti.

Figure e tabelle

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