COVID o non COVID? Questo è il dilemma| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

Segnaliamo un caso di COVID-19 diagnosticato con acido ribonucleico (RNA) SARS-CoV-2 positivo da un test su tampone oro/rinofaringeo dopo esser stato dichiarato negativo e dimesso dal centro COVID di Roma 3.

Caso clinico

Una donna di 50 anni veniva ricoverata presso l’Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Spallanzani in data 7 marzo 2020 per febbre resistente a paracetamolo e dispnea presenti da 2 settimane. Sottoposta a TC torace con riscontro di quadro radiologico suggestivo per infezione da COVID-19 (multiple aree bilaterali di aumentata densità parenchimale di tipo vetro smerigliato associate ad aree di maggior consolidazione parenchimale) veniva impostata terapia con antivirali (lopinavir/ritonavir), idrossiclorochina e ossigeno a basso flusso. In data 22 marzo 2020 la paziente veniva trasferita presso il centro COVID 3 ICC in condizioni discrete, con dispnea per sforzi lievi in aria ambiente e un Modified Early Warning Score (MEWS) 1 all’ingresso. La paziente veniva poi dimessa a domicilio in data 3 aprile 2020 dopo due tamponi negativi (30 marzo 2020 e 1 aprile 2020) con la diagnosi di “Polmonite interstiziale bilaterale SARS-CoV-2 respiratoria ipossica di tipo I” con MEWS 0. In data 4 aprile, per ripresa della dispnea, tosse persistente e rialzo pressorio, la paziente si presentava volontariamente presso il Pronto Soccorso dell’Ospedale San Camillo-Forlanini di Roma. All’ingresso veniva eseguita immediatamente una tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) del torace, le cui immagini riportavano molteplici opacità a vetro smerigliato irregolari bilateralmente nelle zone subpleuriche (Fig. 1).

All’ammissione l’esame obiettivo rivelava normali segni vitali con una saturazione di ossigeno del 98% respirando in aria ambiente. L’auscultazione polmonare non rilevava rumori patologici. L’emogasanalisi arteriosa non indicava anomalie, con pressione parziale di ossigeno (PaO₂) di 105 mmHg, equilibrio acido-base nella norma e un indice di ossigenazione di P/F 557 mmHg. Gli esami ematici di routine, la funzionalità epatica, la funzionalità renale, gli enzimi miocardici, gli elettroliti e la procalcitonina sierica erano nella norma. Il test antigene per l’influenza A e B era negativo.

Test IgM per influenza A e B, parainfluenza, virus respiratorio sinciziale (RSV), adenovirus, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Rickettsia burnetii e Legionella pneumophila erano negativi, test HIV 1 e 2 negativi. Il 5 aprile 2020 la Microbiologia dell’Ospedale San Camillo-Forlanini confermava che il test per SARS-CoV-2 su tampone oro/rinofaringeo della paziente eseguito mediante RT-PCR (Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction) era positivo. Secondo i criteri diagnostici dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS) veniva confermata come paziente COVID-19 e trasferita nel nostro reparto.

I sintomi respiratori della paziente durante il ricovero erano migliorati, la temperatura corporea si era mantenuta costantemente normale dopo il trattamento sintomatico e la terapia empirica secondo il protocollo interno che prevedeva, come proseguo della precedente terapia, la somministrazione di idrossiclorochina 200 mg, 1 cp x 2 e azitromicina 500 mg 1 cp per i successivi 3 giorni, metilprednisolone 25 mg per 3 giorni, poi 1/2 cp per 5 giorni, poi 1/5 per 5 giorni e quindi sospesi. La successione dei controlli su tampone oro/rinofaringeo è illustrata dalla Tabella I.

Discussione

Il Direttore Generale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha dichiarato il 30 gennaio 2020 che lo scoppio di COVID-19 costituisce un’emergenza di sanità pubblica di rilevanza internazionale. Lo spettro di questa malattia varia da sintomi lievi a condizioni pericolose per la vita in cui è possibile osservare una rapida progressione verso la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e/o insufficienza della funzione multiorgano.

Secondo un sondaggio epidemiologico la popolazione generale è sensibile all’infezione da SARS-CoV-2, le cui principali vie di trasmissione sono le goccioline respiratorie e il contatto ¹. Attualmente i pazienti COVID-19 rimangono la fonte primaria di infezione; tuttavia anche gli asintomatici e i soggetti nel periodo di incubazione possono essere infettivi ²; pertanto il riconoscimento, la quarantena e il trattamento dei pazienti confermati sono di fondamentale importanza. Le persone con test per RNA SARS-CoV-2 positivo da campioni prelevati dalle vie respiratorie sono probabilmente una fonte infettiva di COVID-19. Secondo le linee guida in Cina, i pazienti devono essere isolati fino a quando due test per RNA SARS-CoV-2 consecutivi su campioni di vie respiratorie non sono entrambi negativi, con un intervallo di almeno 24 ore tra i 2 test ³. Nel caso riportato la paziente ha presentato una situazione incoerente: a seguito di due test su tampone oro/rinofaringeo per RNA SARS-CoV-2 risultati consecutivamente negativi (il 1 aprile e il 4 aprile), un altro test eseguito il 5 aprile è risultato positivo, mentre la paziente mostrava un miglioramento dei sintomi respiratori ed era costantemente apiretica. Il test su tampone oro/rinofaringeo è risultato essere positivo anche a 50 giorni dall’inizio dei sintomi.

Nessuna ricerca ha ancora stabilito con precisione il periodo di contagiosità del virus COVID-19; oltre ai pazienti e ai portatori asintomatici, anche quelli in convalescenza possono essere ritenuti infettivi? L’RNA SARS-CoV-2 proveniente da campioni di vie respiratorie può essere rilevato persistentemente o recidivamente nel corso della malattia da COVID-19. Inoltre, l’enzima 2 di conversione dell’angiotensina (ACE2), identificato come recettore di ingresso del SARS-CoV-2 nella cellula, è altamente espresso nei polmoni piuttosto che nel tratto respiratorio superiore ⁴. Il risultato del test per RNA SARS-CoV-2 dipende probabilmente dalla carica virale del campione e pertanto, nel caso di test effettuati da tamponi orofaringei o rinofaringei, potrebbero risultare falsi negativi influenzati dal sito da cui è stato prelevato il campione, dall’esperienza dell’operatore e dalla quantità effettiva di virus. Il lavaggio broncoalveolare (BAL) è considerato come gold standard, ma con un rischio di esposizione elevato. Oltre ai campioni di cui sopra, l’RNA SARS-CoV-2 può essere rilevato nell’espettorato, nel sangue o nelle feci di un paziente mediante saggio RT-PCR ⁵. Eseguire test multipli e raccogliere campioni diversi sarebbe un approccio più efficace per massimizzare la sensibilità; anche la combinazione del test RNA SARS-CoV-2 con altri metodi investigativi, come la ricerca di un antigene specifico o il dosaggio di anticorpo IgM, potrebbero aumentare la sensibilità diagnostica.

La nostra paziente è risultata positiva al test RT-PCR per SARS-CoV-2 50 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi e un periodo così lungo rappresenta in letteratura un caso originale. Si è indagato molto sui falsi negativi risultati da tamponi effettuati nel periodo di comparsa dei sintomi; tuttavia anche nel periodo di convalescenza può verificarsi lo stesso problema. Poiché la nostra paziente era stata dimessa solo da 2 giorni ed era in auto-isolamento, riteniamo improbabile che la positività dell’RNA al follow-up sia dovuta ad una reinfezione.

Al fine di ridurre il rischio di trasmissione, suggeriamo che: per ridurre il tasso di falsi negativi è consigliabile eseguire tamponi sia naso-faringei che oro-faringei per l’analisi dell’RNA SARS-CoV-2 e considerare più test, più campioni e più metodi; sebbene i campioni respiratori abbiano il massimo della resa, il virus può essere rilevato in altri campioni, tra cui feci e sangue ⁶; i pazienti in convalescenza devono essere regolarmente testati per la valutazione dell’infettività e tutti i pazienti dimessi dovrebbero essere messi in quarantena domiciliare per almeno 14 giorni. Nel nostro caso inoltre abbiamo osservato che, nonostante la presenza di IgG rilevata tramite test rapido il 5 aprile, 15 giorni dopo (20 aprile) persisteva ancora la positività al tampone. Da chiedersi quanto è importante in questi soggetti la comparsa delle IgG e il loro ruolo nel conferire l’immunità. Sebbene la nostra osservazione si limiti ad un caso isolato, altri casi sono già stati segnalati dalla letteratura ⁷. Sono pertanto necessari studi prospettici più ampi e a lungo termine per comprendere meglio tali risultati al fine di ridurre una potenziale fonte di infezione da COVID-19.

Si ringraziano per la collaborazione: Gabriele Bartoli, Pierluigi Brocchieri, Silvia Condò, Loreta Di Michele, Giovanni Galluccio, Paola Neri, Domenico Nervini, Giorgia Amira Osman, Claudio Perrone, Nicola Perrone, Armanda Propati, Alfredo Sebastiani e Mauro Signora.

Figure e tabelle

Figura 1.Immagini HRCT del torace del 5 aprile 2020 mostrano molteplici opacità a vetro smerigliato bilaterali nelle zone subpleuriche.

Riferimenti bibliografici

1. Woo CJF, Shuofeng Y, Kin-Hang K. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet. 2020; 395:514-23. DOI
2. Rothe C, Schunk M, Sothmann P. Transmission of 2019-nCoV infection from an asymptomatic contact in Germany. N Engl J Med. 2020; 382:970-1. DOI
3. General Office of National Health Commission, General Office of State TCM Administration. Diagnosis and treatment protocol for novel coronavirus pneumonia. 2020. Publisher Full Text
4. Lu R, Zhao X, Li J. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet. 2020; 395:565-74. DOI
5. Raccomandazioni per il corretto prelievo, conservazione e analisi sul tampone oro/rino-faringeo per la diagnosi di COVID-19. Versione del 17 aprile 2020. Istituto Superiore di Sanità: Roma; 2020.
6. COVID Contents n. 1 del 9 aprile 2020. Istituto Superiore di Sanità: Roma; 2020. DOI
7. Lan L, Xu D, Ye G. Positive RT-PCR test results in patients recovered from COVID-19. JAMA. 2020; 323:1502-3. DOI