Aerosolterapia antimicrobica: evidenze attuali e prospettive| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

La infezione bronchiale cronica da Pseudomonas aeruginosa (BIPa) è determinante nel circolo vizioso che conduce all’insufficienza respiratoria i soggetti con fibrosi cistica (FC) e altre malattie respiratorie croniche, come alcuni casi di BPCO, bronchiectasie non da FC e portatori di tracheostomia. È sempre più sentita la necessità di trattamenti antimicrobici sicuri ed efficaci per la terapia delle BIPa. Antibiotici per aerosol sono usati da oltre 30 anni per trattare infezioni broncopolmonari gravi di difficile gestione, ma recentemente il razionale per alcuni di questi utilizzi ha ricevuto evidenza scientifica. Tobramicina, aztreonam e colistimetato sono efficaci, sicuri e già approvati per uso aerosolico in FC con BIPa, ma probabilmente riceveranno indicazione anche per altre malattie broncopolmonari con BIPa da soli o in associazione ad altri antimicrobici erogati per os o endovena. Nel frattempo si rendono disponibili sempre nuove e, potenzialmente, più efficaci e comode formulazioni di antibiotici per uso inalatorio ed erogatori per aerosolizzarli. Concludiamo che antimicrobici per aerosol rappresentano un trattamento di riferimento nella terapia di FC con BIPa e probabilmente saranno sempre più usati anche per gestire infezioni broncopolmonari sostenute da germi multiresistenti in patologie respiratorie diverse da FC. L’implementazione di una efficace terapia aerosolica di antimicrobici nella vita reale costituirà una sfida importante per lo pneumologo, perché richiede una procedura di preparazione ed esecuzione precisa e standardizzata, mentre sinora dopo la prescrizione dei farmaci è stata posta poca attenzione al modo con cui viene eseguito il trattamento.

Introduzione

L’uso aerosolico di antimicrobici per trattare infezioni broncopolmonari ha sempre attratto i clinici per il potenziale di garantire alte concentrazioni di farmaco nei secreti bronchiali e basse a livello sistemico. Sin dagli anni ’80 l’avanzamento tecnologico consentì nebulizzazioni con antibiotici, mostrando buoni risultati clinici ¹. Nonostante le loro limitazioni ¹, questi primi studi spinsero l’industria farmaceutica ad investire nella terapia aerosolica antimicrobica da applicare alla Fibrosi Cistica (FC), la malattia in cui più drammatico è il problema di infezioni bronchiali batteriche croniche ad opera di germi “difficili” da trattare, come Ps. aeruginosa, ed in cui maggiore era il bisogno di antimicrobici efficaci, praticabili per lunga durata in modo sicuro, non troppo invasivo e con rischio basso di indurre resistenze.

In questa revisione descriveremo quali antimicrobici sono usati per aerosol per trattare le infezioni bronchiali croniche da Ps.aeruginosa (BIPa) nella fibrosi cistica (FC) e in malattie polmonari diverse da FC, quando, con quali risultati ed in che modo.

Fibrosi cistica e ruolo delle BIPa

FC è la malattia genetica grave più frequente che colpisce l’apparato respiratorio e comporta ridotta clearance mucociliare con infezioni batteriche ricorrenti. Fra i germi infettanti massima importanza ha Pseudomonas aeruginosa, rilevabile nell’escreato di circa il 60% degli adulti con FC, prima con riscontri intermittenti e poi persistenti.

Fra i germi infettanti massima importanza ha Pseudomonas aeruginosa, rilevabile nell’escreato di circa il 60% degli adulti con FC.

Pseudomonas aeruginosa è germe dotato di grande flessibilità e, quando trova un terreno adatto per insediarsi stabilmente nei bronchi, sviluppa rapidamente resistenze agli antimicrobici a cui era inizialmente sensibile; spesso tale ridotta suscettibilità si associa a trasformazione di forme sessili del germe in varianti mucoidi, producenti colonie con alte quantità di matrice esogena, detti biofilms, dove è difficoltoso l’accesso da parte delle normali difese dell’host e degli antimicrobici, come visualizzato in Figura 1. Con il passare del tempo le BIPa sono caratterizzate da progressivo incremento della densità delle colonie batteriche nell’escreato e della flogosi bronchiale, nonché da formazione di bronchiectasie con declino della funzione respiratoria, sino all’insufficienza respiratoria ².

Le Infezioni bronchiali croniche da Pseudomonas aeruginosa (BIPa) sono caratterizzate da incremento della densità delle colonie batteriche nell’escreato e della flogosi bronchiale, nonché da formazione di bronchiectasie con declino della funzione respiratoria.

Le linee guida di FC consigliano l’uso di antimicrobici non solo durante le riesacerbazioni bronchitiche ³, ma, quando sono presenti le BIPa ⁴, anche in fase di stabilità. Una volta che le BIPa si sono instaurate, sono difficili da eradicare, ma una terapia antimicrobica di lunga durata può comunque ridurre la carica batterica con indiscutibile vantaggio clinico ^4-6. In queste circostanze l’impiego di antibiotici per via aerosolica risulta una strategia efficace, mentre gli unici antibiotici orali attivi verso il piocianeo, i fluorochinolonici, sono sconsigliati per l’eccessivo rischio di resistenze e quelli endovena risultano poco pratici: in USA l’uso protratto di antimicrobici aerosol è raccomandato in soggetti con FC di età > 6 anni con FEV₁ > 50% del valore predetto e BIPa ⁴, mentre le linee guida europee consigliano il trattamento in tutte le BIPa da forme mucoidi indipendentemente dalla funzione polmonare ⁵. Una consensus conference suggerisce la necessità di ogni sforzo per cercare di eradicare il piocianeo sino dalla sua prima comparsa nell’escreato: l’uso di antimicrobici per via aerosolica o anche assieme ad altre vie di somministrazione costituisce una strategia spesso efficace ⁵.

Bronchiectasie e altre malattie respiratorie croniche con BIPa

Le bronchiectasie in soggetti non affetti da FC comportano frequenti infezioni batteriche, che, in modo vizioso, possono aggravare le lesioni. BIPa sono rilevabili in circa un quarto di soggetti con bronchiectasie non da FC, sovente con prevalenza di forme mucoidi, associate ad aumentato declino della funzione respiratoria e peggiore qualità di vita ⁷; è anche riportata l’associazione fra flogosi bronchiale e carica batterica ⁸, mentre con la eradicazione del piocianeo si rileva una riduzione nella frequenza di riacutizzazioni bronchitiche senza variazioni di FEV₁ ⁹.

Le BIPa sono rilevabili anche in alcuni soggetti con BPCO, spesso di entità grave, nei quali si è fatto uso negli ultimi mesi di cortisonici sistemici e/o antimicrobici.

Le BIPa sono rilevabili anche in alcuni soggetti con BPCO, spesso di entità grave, nei quali si è fatto uso negli ultimi mesi di cortisonici sistemici e/o antimicrobici. Nel più ampio studio disponibile la percentuale di BIPa in BPCO risulta del 5,1%, spesso associate a prevalenza di ceppi mucoidi ¹⁰. Tuttavia, monitorando nel tempo le varietà di piocianeo, rilevate nell’escreato di soggetti con BPCO, a differenza di FC, i ceppi rimanevano identici solo in una minoranza di casi ¹¹; questo riscontro pone dei dubbi se in BPCO il significato clinico delle BIPa abbia lo stesso valore prognostico sfavorevole rilevato in FC ¹⁰. Purtuttavia, come in FC, i soggetti con BPCO e BIPa sviluppano sovente multiresistenze ad antibiotici, associate a prognosi negativa ¹².

Pseudomonas aeruginosa solo occasionalmente è agente di polmoniti acquisite in comunità, mentre è uno dei più frequenti agenti ¹³ di polmoniti nosocomiali e soprattutto di polmoniti in soggetti ventilati meccanicamente (VAP). BIPa sono frequenti anche nei tracheostomizzati e nei soggetti in ventilazione meccanica invasiva; nei primi la presenza della cannula tracheostomica e nei secondi il tubo endotracheale predispongono rapidamente allo sviluppo di ceppi mucoidi di Pseudomonas aeruginosa e di biofilms, che a loro volta, favoriscono minore suscettibilità verso antimicrobici ¹⁴.

Erogatori di aerosol antimicrobici

La gran parte delle esperienze con antimicrobici per aerosol sono state condotte con nebulizzatori, i soli erogatori in grado di produrre aerosol terapeutici da formulazioni liquide non specificatamente create per l’uso aerosolico ¹⁵. Non tutti i nebulizzatori sono idonei per aerosolizzare tutti gli antibiotici ¹; fra i pochi nebulizzatori validati per uso con antimicrobici vi sono gli apparecchi meccanici con ampolla del tipo breath-enhanced, come PARI LC Plus^® (PARI GmbH, Munich, Germany) e il VentStream^® (Respironics-Philips, Bognor Regis, UK), in cui, tramite sistemi di valvole unidirezionali, la nebulizzazione avviene prevalentemente durante l’inspirazione del paziente ¹⁵. Più recentemente la tecnologia ha reso disponibili nuovi sistemi, detti a membrana vibrante, che sono in realtà vere e proprie piattaforme di nebulizzazione con maggiore efficienza, ridotto volume residuo, spreco di farmaco e di tempo per l’aerosolizzazione ¹⁶; nel tentativo di ridurre la variabilità intra-ed interindividuale nella deposizione broncopolmonare del farmaco un’altra linea di ricerca ha sviluppato nebulizzatori, cosiddetti adattativi, in grado di nebulizzare solo durante la fase inspiratoria o addirittura in una porzione della fase inspiratoria anche monitorando l’aderenza al trattamento prescritto ¹⁷; limiti di questi sistemi, fra cui i più noti sono rispettivamente eFlow^® (PARI GmbH, Munich, Germany) e iNeb^® (Respironics-Philips, Bognor Regis, UK, vedi Figura 2), sono l’alto costo di acquisto specie alla luce dei rilievi che nel tempo con l’uso le prestazioni possono tendere a peggiorare ¹⁸; recentemente sono stati anche introdotti alcuni inalatori di polvere specificatamente dedicati ad erogare alcuni antimicrobici; questi sistemi hanno richiesto una tecnologia molto sofisticata, in particolare per micronizzare la elevata quantità di antimicrobico richiesto per dose in aerosol con particelle di appropriato diametro aerodinamico ¹⁹.

Aminoglucosidi

Gli aminoglucosidi sono antimicrobici con efficacia concentrazione-dipendente e prevalentemente attivi verso germi Gram negativi, fra cui Ps.aeruginosa. La farmacocinetica di gentamicina e tobramicina, gli aminoglucosidi più usati per aerosol, sono simili ²⁰, così come le Concentrazioni Minime Inibenti (MIC) verso piocianeo che si aggirano attorno a 4 mg/ml ²¹. Per via endovenosa penetrano modestamente nei tessuti e nell’escreato, ove inibitori ne riducono ulteriormente l’efficacia ²²: in uno studio con tobramicina a dose endovenosa di 6-10,8 mg/Kg in soggetti con FC si sono osservate concentrazioni medie di picco nello sputo e nel sangue rispettivamente pari a 7,5 e 100 mg/ml ²² vs. 1200 e 1 mg/ml garantiti da una dose di 300 mg per aerosol ²³. Gli aminoglucosidi, quando aerosolizzati, hanno buona palatabilità ²⁰, ma possono dare broncospasmo, più spesso in soggetti con iperreattività bronchiale ¹.

Fra le formulazioni di tobramicina approvate per nebulizzazione in FC (vedi Tabella I), la più usata, Tobi^® (Novartis, Basel, Swiss), erogabile con LC Plus^®/PulmoAide^®, ha mostrato una deposizione polmonare pari a circa il 12% della dose nominale e in 520 soggetti con FC ha garantito già dopo un mese di trattamento rispetto al placebo un miglioramento di FEV₁, una riduzione nella densità di colonie di piocianeo nello sputo e delle ospedalizzazioni; lo schema posologico consigliato prevede di solito il ripetersi di cicli di 28 giorni di trattamento attivo seguiti da interruzioni per 28 giorni ²⁴ in grado di mantenere nel tempo i vantaggi clinici con minore rischio di resistenze verso tobramicina ²⁵. Tale terapia appare sicura senza alterazioni audiometriche e/o renali ²⁴, tipici degli aminoglucosidi impiegati per uso endovenoso ²⁰. Il tempo necessario per le nebulizzazioni terapeutiche è lungo (vedi Tabella I) e sentito come un problema importante per i soggetti con FC ²⁶ e può compromettere l‘aderenza alla terapia ²⁶. Anche per attenuare questo problema recentemente è entrata in commercio per i soggetti con FC una formulazione di tobramicina erogabile con l’inalatore di polvere Podhaler^® (Novartis, Basel, Swiss, vedi Figura 3), un inalatore mono-dose che garantisce una deposizione polmonare circa 3 volte maggiore rispetto alla formulazione nebulizzata erogata da LC Plus^{® 19}. Questa formulazione in soggetti con FC e BIPa appare efficace come le nebulizzazioni di tobramicina, ma con netta riduzione del tempo di somministrazione e maggior grado di soddisfazione da parte degli utilizzatori; il trattamento inalatorio evocava tosse più spesso della formulazione da nebulizzare, ma gli effetti collaterali gravi erano rari e sovrapponibili con entrambi i trattamenti ¹⁹.

Mentre la tobramicina è stata usata soprattutto in FC e con formulazioni specifiche per impiego aerosolico, gentamicina è stata nebulizzata specie in soggetti con Ventilator-Associated Pneumonia (VAP) o bronchiectasie non da fibrosi cistica con preparazioni licenziate per utilizzo endovenoso contenenti fenolo, EDTA e bisolfiti, che di per sé possono dare broncospasmo ¹. Non vi sono studi dose-risposta per l’uso aerosolico di gentamicina, che più spesso è impiegata con regimi bid in cui ciascuna singola dose ammonta a 80 o 160 mg ¹. In uno studio controllato della durata di un anno gentamicina erogata a dose di 80 mg bid con VentStream^®/PortaNeb^® in 65 soggetti con bronchiectasie non da fibrosi cistica ha assicurato nel 31% dei casi con BIPa la eradicazione da piocianeo, prolungando nel complesso dei casi l’intervallo libero da riesacerbazioni, migliorando la qualità di vita e riducendo il grado di purulenza dell’escreato ²⁸.

Una formulazione liposomiale di amikacina (Arikace^®, Insmed Inc. USA) sembra poter ridurre la frequenza delle somministrazioni, rilasciando gradualmentre il farmaco attivo e facilitandone la penetrazione nei biofilms ²⁹. Un’altra formulazione di amikacina (BAY41-6551) nebulizzata dall’erogatore a membrana vibrante Pulmonary Drug Delivery System è stata proposta in soggetti ventilati meccanicamente a dose di 400 mg per erogazione come trattamento aggiuntivo in VAP, assicurando elevate concentrazioni in liquido di broncolavaggio e risultando con regime bid sicura ³⁰.

Polimixine

Le polimixine sono antibiotici con efficacia concentrazione-dipendente attive verso germi Gram negativi, fra cui Ps.aeruginosa. Poco usate per la loro nefro- e neurotossicità, recentemente sono state rivalutate per trattare infezioni gravi da Gram negativi multi-resistenti ²⁰. La polimixina più usata per aerosol è il pro-farmaco colistimetato di sodio (CSM), che nel plasma idrolizza rapidamente a colistina; si ricorre al pro-farmaco perché colistina, se usata per nebulizzazione, spesso può dare broncospasmo. La MIC per piocianeo di colistina è pari a 4 mg/ml ²¹. CSM non è approvato per uso aerosolico da FDA, mentre è usata da anni in FC in Europa con buona efficacia e tollerabilità e raro riscontro di resistenze ¹. Esistono varie formulazione di CSM approvate per aerosol a concentrazioni fra 40 e 200 mg/ml; come descritto in Tabella I, quelle più spesso usate sono Colomycin^® (Forest Laboratories Inc, Dartford, UK) e Promixin^® (Pharma Ltd, Chichester, UK). Minori esperienze con CSM per aerosol sono disponibili in bronchiectasie non da fibrosi cistica o VAP, dove appare tuttavia promettente da sola o in associazione ad antimicrobici per via endovenosa ³¹. In un recente studio in soggetti ventilati in modo invasivo una singola dose di CSM 80 (equivalente a colistina 1000000 UI) mg erogata con il sistema a membrana vibrante Aeroneb Pro^® (Aerogen, Galway Ireland) garantiva concentrazioni in broncolavaggio pari a 2 mg/ml sino a 8 ore dall’inalazione ³²; è da notare che per endovena colistina a dose di 2000000 tid non garantisce livelli dosabili in BAL ³³. È stata recentemente approvata da EMA per uso in FC una formulazione di CSM erogabile con inalatore di polvere monodose TurboSpin^® (PHeT, Milano, Italia), denominata Colobreathe^® (Forest Laboratories Inc, Dartford, UK), con deposizione polmonare doppia rispetto al farmaco nebulizzato con VentStream^®/PortaNeb^{® 33}. In uno studio randomizzato, aperto e parallelo in 380 soggetti con FC Colobreathe^® 125 bid ha mostrato pari efficacia a tobramicina nebulizzata con LC Plus^® con posologia di 300 bid sul declino di FEV₁, ma al termine delle 24 settimane di trattamento le resistenze erano < 1% per colistina vs. 11-20% per tobramicina ed i 2/3 dei pazienti preferivano le inalazioni alle nebulizzazioni ³⁵.

Fluorochinolonici

I fluorochinolonici sono attivi anche verso piocianeo con MIC di 0,5 e 1 mcg/ml rispettivamente per ciprofloxacina e levofloxacina ²¹; hanno attività concentrazione-dipendente, ottima distribuzione tissutale, potenza antimicrobica relativamente mantenuta in anerobiosi e nell’escreato, ma tendono ad indurre resistenze se usate continuativamente per os più di 3-4 settimane ²⁰. Una formulazione di levofloxacina predisposta per uso aerosolico (120 mg/1,2 mL, Aeroquin^®, Mpex, USA) ed erogabile con eFlow in uno studio farmacocinetico in FC con una singola dose di 240 mg ha garantito concentrazioni di picco in siero e sputo rispettivamente di 17 e 4517 mg/ml vs. 77 e 93,5 mg/ml usando 750 mg per os ³⁶. Assicurando alte concentrazioni nell’escreato l’uso aerosolico permette buoni risultati clinici anche su ceppi di germi resistenti. In uno studio controllato su 153 soggetti con FC di cui i 3 bracci attivi prevedevano regimi di 120 oid, 240 oid e bid, nonostante che il 61% dei ceppi di piocianeo rilevati dall’escreato dei partecipanti fossero non suscettibili a levofloxacina alle concentrazioni ottenibili con gli usuali dosaggi di antibiotico impiegato per via orale o endovenosa, si rilevò dopo un mese di trattamento una riduzione nella densità di colonie nello sputo (solo per la dose maggiore), un miglioramento di FEV₁ e (a 14 ma non a 28 giorni) della qualità di vita ³⁷. Una formulazione di ciprofloxacina erogabile con inalatore di polvere Podhaler^® dotato di tecnologia PulmoSphere^® a regime 32,5 mg bid è risultata sicura e più efficace del placebo in uno studio di 28 giorni su soggetti con bronchiectasie non da fibrosi cistica ³⁷.

Beta-lattamici

I beta-lattamici hanno effetto tempo-dipendente, passano modestamente nei tessuti, ma non sono inattivati dall’escreato ²⁰. Vari beta-lattamici sono stati usati per aerosol ¹, ma l’unica formulazione approvata (in USA ed in Europa rispettivamente > 7 e > 18 anni di età) per uso aerosolico in FC e BIPa è un sale di lisina di aztreonam (Cayston^®, AZLI, Gilead Sciences, USA), da erogarsi con la piattaforma nebulizzatrice eFlow. Vari studi di durata di 28 giorni inclusivi di oltre 600 soggetti con FC di varia età e gravità ne hanno mostrato l’efficacia su sintomi, funzione spirometrica e riduzione della densità di colonie di piocianeo e della frequenza di impiego di antimicrobici per via endovenosa, mentre l’estensione in modalità aperta sino a 18 mesi ne ha mostrato la buona tollerabilità anche per un più lungo utilizzo ³⁹. In uno studio dose-risposta sono stati comparati i regimi 225 e 75 mg bid in 105 soggetti con FC con risposta comparabile nella densità di colonie nello sputo ma meno effetti avversi per la dose più bassa ⁴⁰. Da un altro studio comparativo di 9 mesi emergeva come la triplice somministrazione quotidiana di 75 mg fosse più efficace e altrettanto sicura rispetto allo schema bid ⁴¹.

Associazione di più antimicrobici

Un approccio promettente in FC e BIPa consiste nell’associare più antimicrobici per aerosol; tale schema di lavoro sembra essere in grado di ridurre il rischio di resistenze batteriche anche quando sia necessario un trattamento antimicrobico regolare di lunga durata, un problema di crescente importanza nella vita reale in FC ⁴².

Un approccio promettente in FC e BIPa consiste nell’associare più antimicrobici per aerosol.

Uno studio che ha utilizzato la combinazione di 80 mg tobramicina e 20 mg fosfomicina 2 volte al giorno con eFlow ha mostrato buoni risultati clinici ⁴³. Anche l’associazione di tobramicina e colistina sembra più efficace rispetto ai singoli componenti sia in vitro sia su un modello di biofilms, sia su 5 soggetti con FC con significativa riduzione nell’escreato della conta delle colonie di Pseudomonas aeruginosa ⁴⁴. Le associazioni sono promettenti anche in VAP: in uno studio controllato gentamicina 80 mg tid e vancomicina 120 mg tid per 14 giorni o sino ad estubazione riducevano la insorgenza di VAP, l’uso sistemico di antibiotici e facilitavano il weaning ⁴⁵. In un altro studio controllato in 40 soggetti con VAP da piocianeo il trattamento con ceftazidime (15 mg/kg per 8 somministrazioni giornaliere) per 8 giorni e amikacina 25 mg/kg oid per 3 giorni erogati con Aeroneb Pro era efficace come gli stessi antibiotici forniti per endovena ma associato a minor sviluppo di resistenze ⁴⁶.

Conclusioni

Una precedente revisione su questa Rassegna pubblicata 18 anni fa poteva solo concludere che l’uso aerosolico di antimicrobici, allora off-label anche in FC, era una promessa ¹, mentre oggi vari antimicrobici si sono dimostrati sicuri ed efficaci e sono licenziati per nebulizzazione in FC e BIPa. A questi antibiotici probabilmente entro breve se ne aggiungeranno altri e saranno ampliati i limiti di impiego ad altre infezioni bronchiali gravi o croniche da germi “difficili” diverse da FC. Già ora antimicrobici per aerosol sono usati sempre più spesso in soggetti con bronchiectasie non da fibrosi cistica e BIPa ad andamento clinicamente evolutivo, o come terapia di salvataggio in VAP o altre polmoniti nosocomiali gravi da germi “difficili”, eventualmente associata ad uso anche endovenoso di antimicrobici.

Se, come sembra probabile, l’uso aerosolico di antimicrobici per aerosol diventerà presto una arma importante per lo pneumologo, dovremo cambiare radicalmente il nostro approccio all’aerosolterapia. Qualora per l’uso di antimicrobici sia approvato l’impiego di inalatori dovremo porre particolare attenzione alla tecnica di impiego per ridurre gli errori critici di utilizzo, sinora frequenti nei nostri pazienti qualsiasi tipo di inalatore sia stato utilizzato ⁴⁷. Qualora siano approvati nebulizzatori, dovremo porre attenzione, come da indicazione di EMA ed FDA, al sistema nebulizzatore impiegato così come organizzare procedure di nebulizzazione e manutenzione ben standardizzate e definite, mentre sinora una volta prescritta una cura per aerosolizzazione ci siamo sempre preoccupati poco del sistema erogatore e del modo con cui viene utilizzato ⁴⁸.

Qualora per l’uso di antimicrobici sia approvato l’impiego di inalatori dovremo porre particolare attenzione alla tecnica di impiego per ridurre gli errori critici di utilizzo.

Concludiamo che la terapia aerosolica antimicrobica è efficace in FC e probabilmente potrà essere utilmente usata in alcune circostanze anche dallo pneumologo ma con metodica e procedure ben standardizzate.

Figure e tabelle

Figura 1.Le forme sessili di piocianeo di aspetto flagellato riescono a colonizzare le basse vie aeree (A). successivamente si modificano in varianti visualizzate in grigio che hanno perso il flagello e iniziano a produrre sostanza mucoide (in celeste, schema centrale, B). che si organizza in veri biofilms tali da rendere difficile l’accesso ad antimicrobici e alle difese dell’host (frecce diritte) senza disturbare la moltiplicazione dei germi, ma di tanto in tanto permettendo il riformarsi di forme sessili, flagellate (C).

Figura 2.Dispositivo iNeb^®.

Figura 3.Dispositivo Podhaler^®.

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