BPCO e cuore sinistro: l’epidemiologia| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è inestricabilmente associata con le patologie cardiovascolari dalla diagnosi alla morte. Circa il 30% dei pazienti con BPCO ha cardiopatia ischemica, circa il 20% ha scompenso cardiaco (SC) e la maggioranza di loro ha aritmie cardiache significative. Le patologie cardiovascolari nei pazienti con BPCO sono in gran parte dovute ad aterosclerosi. La patogenesi dell’aterosclerosi è complessa e multifattoriale e alcuni fattori di rischio sono condivisi con la BPCO. L’infiammazione sistemica riscontrata nei pazienti con BPCO è ritenuta essere uno degli eventi nodali che porta alla formazione della placca. Le modificazioni della pressione intratoracica indotte dall’attività respiratoria, in particolare nei pazienti con BPCO, possono modificare profondamente la funzione cardiovascolare mediante complessi e spesso opposti meccanismi. I pazienti con BPCO e iperinflazione polmonare hanno un compromesso riempimento diastolico ventricolare sinistro e questo condiziona una ridotta tolleranza allo sforzo. Le patologie cardiovascolari sono una importante causa di ricoveri e mortalità nei pazienti con BPCO e frequentemente complicano le riacutizzazioni di BPCO. La BPCO e lo SC coesistono frequentemente e la disfunzione ventricolare peggiora la prognosi dei pazienti con BPCO. Dato che i pazienti con BPCO sono ad aumentato rischio di patologie cardiovascolari (in particolare cardiopatia ischemica e SC) che ne possono condizionare la prognosi e la gestione terapeutica si consiglia fortemente una precoce e sistematica valutazione della funzione cardiaca.

Epidemiologia della comorbilità BPCO - cuore sinistro

Lo studio TORCH coinvolgente 6184 pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV₁) post broncodilatatore pari al 45% del teorico ha evidenziato che a tre anni il 14,3% dei pazienti erano deceduti, e di questi il 26% per cause cardiovascolari ^{1 2}.

Diversi dati evidenziano che la BPCO nei suoi diversi aspetti è inestricabilmente correlata, dalla diagnosi fino alla morte, con la comorbilità cardiovascolare ^3-6.

Da anni è stato evidenziato in studi anatomo-patologici e recentemente con ecocardiografia che fino al 37% dei pazienti con BPCO presenta una ipertrofia ventricolare sinistra, talora severa ^{7 8}. È stata evidenziata una correlazione tra il grado di ipertrofia ventricolare destra e sinistra e tra il grado di ipertrofia ventricolare sinistra e la fibrosi del ventricolo stesso ⁹.

Diversi fattori sono stati evocati quali responsabili di queste alterazioni strutturali del ventricolo sinistro nella BPCO, aumento dei livelli plasmatici di adrenalina, ipossia, acidosi arteriosa ⁹.

La BPCO e la cardiopatia ischemica presentano una elevata prevalenza e condividono fattori di rischio comuni quali fumo di sigaretta, età avanzata e sedentarietà. È diventato progressivamente sempre più evidente che i pazienti con limitazione del flusso aereo hanno un rischio significativamente aumentato di morte per infarto miocardico indipendentemente dall’età, dal sesso e dalla storia di fumo ¹⁰. Uno studio eseguito in 88 pazienti con BPCO (FEV₁ 45 +/- 4% del teorico) e 82 pazienti senza BPCO ha evidenziato che, pur in assenza di significativa differenza rispetto alla storia di fumo ed altri fattori di rischio coronarico fra i due gruppi, i pazienti con BPCO presentavano alla coronarografia lesioni coronariche statisticamente più numerose e gravi rispetto ai pazienti senza BPCO ¹¹.

I pazienti con BPCO hanno un decorso caratterizzato da riacutizzazioni che condizionano un più rapido declino della funzione respiratoria, una scadente qualità di vita, aumentati costi assistenziali, aumentata infiammazione delle vie aeree, un aumentato rischio di infarto miocardico (oltre due volte nei primi 5 giorni di riacutizzazione) e una maggiore mortalità ^{12 13}. La funzione sistolica ventricolare sinistra nella maggior parte degli studi eseguiti in pazienti con BPCO è risultata nella norma mentre è stata evidenziata una disfunzione sistolica ventricolare sinistra da sforzo nel 50% dei pazienti con BPCO grave ^{14 15}.

Non esistono una caratterizzazione e una definizione di scompenso cardiaco (SC) ampiamente accettate, come risulta da recenti linee guida sullo SC ^{16 17}. Alcuni pazienti hanno SC dovuto a ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra, altri hanno SC con frazione d’eiezione preservata ¹⁷. La maggior parte dell’evidenza sul trattamento è per lo SC da disfunzione sistolica ventricolare sinistra. La causa più frequente di SC nel Regno Unito è la cardiopatia ischemica e molti pazienti hanno avuto un infarto miocardico in precedenza ^{17 18}.

Qual è la prevalenza di SC nei pazienti anziani con BPCO? Uno studio ha evidenziato che in una popolazione anziana (405 pazienti; ≥ 65 anni) con BPCO stabile (secondo i criteri GOLD) SC precedentemente non riconosciuto, diagnosticato secondo i criteri della European Society of Cardiology, si riscontrava nel 20,5% dei pazienti ¹⁹. Uno studio multicentrico Italiano coinvolgente 278 pazienti con BPCO riacutizzata ricoverati presso Unità di Terapia Intensiva Respiratoria (UTIR) ha evidenziato che la comorbilità SC era presente nel 20,5% dei pazienti ²⁰.

Un recentissimo studio coinvolgente 2125 partecipanti anziani (età media 73,6 +/-2,9 anni) senza pneumopatie clinicamente evidenti ha evidenziato che la presenza di alterazioni spirometriche basali (capacità vitale forzata (CVF) e FEV₁/CVF inferiori ai limiti inferiori del normale) si associa ad una aumentata incidenza di SC ²¹. In questo studio il pattern restrittivo di disfunzione respiratoria ha dimostrato una più forte associazione con SC rispetto al pattern ostruttivo. L’aumentato rischio di SC persiste dopo controllo di diversi fattori di rischio per SC ²¹. Sono state fatte diverse ipotesi rispetto ai meccanismi di associazione fra anormale funzione respiratoria e SC: 1. infiammazione sistemica di basso grado, 2. l’alterata funzione respiratoria si associa a stress ossidativo che può compromettere direttamente la funzione cardiaca, 3. le modificazioni nella meccanica respiratoria e nella pressione intratoracica possono ridurre la gittata cardiaca agendo sul pre- e post-carico ²¹.

Nel 32% di 77 pazienti affetti da BPCO in corso di deterioramento sintomatico è stata riscontrata disfunzione ventricolare sinistra (FE < 40%) ²². Questo studio inoltre ha evidenziato una maggiore frequenza di anomalie contrattili segmentarie (92%) nei pazienti con BPCO e disfunzione ventricolare sinistra rispetto ai pazienti con sola BPCO (42%). Questo dato depone per la genesi prevalentemente ischemica della disfunzione ventricolare sinistra in questi pazienti così come nella popolazione generale ¹⁷. Ma la presenza di SC acuto e cronico è in grado di modificare le prove di funzionalità respiratoria (PFR) e se sì in che modo? Uno studio eseguito quasi trenta anni fa ha analizzato l’evoluzione delle PFR nei pazienti ricoverati per SC congestizio e le modificazioni in risposta al trattamento dello SC ²³. I 28 pazienti studiati alla valutazione iniziale presentavano sia un difetto ventilatorio ostruttivo che restrittivo; con il trattamento dello SC acuto si è ottenuto un rapido iniziale miglioramento delle PFR, tuttavia è stata segnalata una marcata variabilità interindividuale con alcuni pazienti che hanno impiegato anche 2 mesi per ottenere le loro migliori PFR ²³. Quindi è frequente riscontrare difetti ventilatori ostruttivi in pazienti con SC acuto (edema e ostruzione delle vie aeree e iperreattività bronchiale) con il rischio sia di identificare come pazienti affetti da BPCO pazienti che non lo sono, sia di sovrastimare la severità di una BPCO sottostante ²⁴.

Nei pazienti con SC cronico stabile prevale il riscontro di difetto ventilatorio restrittivo al quale concorrono diversi fattori: 1. fibrosi interstiziale, 2. debolezza dei muscoli respiratori, 3. cardiomegalia, 4. congestione polmonare ²⁴. In questi casi il difetto ventilatorio restrittivo può mascherare l’iperinflazione polmonare e quindi la diagnosi di BPCO ²⁴. Studiando 148 pazienti ricoverati in Unità di Terapia Intensiva (UTI) per BPCO riacutizzata utilizzando anche l’ecocardiogramma, un panel di esperti ha giudicato che il 31% delle riacutizzazioni di BPCO era associata a disfunzione ventricolare sinistra, il 13,5% era probabilmente associata a disfunzione ventricolare sinistra e il 55% non era associata a disfunzione ventricolare sinistra ²⁵. Negli stessi pazienti il dosaggio dei biomarkers cardiaci, troponina T (TNT) e NT-proBNP, si dimostrava utile per escludere una riacutizzazione di BPCO associata a disfunzione ventricolare sinistra. In particolare NT-proBNP si è dimostrato più accurato (per valori inferiori o uguali a 1000) nell’escludere l’associazione di disfunzione ventricolare sinistra con la BPCO riacutizzata (sensibilità 94%; valore predittivo negativo 94%) ²⁵. Un recente studio, determinando i valori di NT-proBNP e di troponina T, ha valutato il coinvolgimento cardiaco nelle riacutizzazioni di BPCO e l’associazione tra i biomarkers cardiaci e la mortalità ⁵. L’aumento dei biomarkers cardiaci misurati a un’ora dal ricovero ha predetto la mortalità a un mese ⁵. In questo studio è stata riscontrata solo una lieve correlazione fra PCR e NT-proBNP e assenza di correlazione fra PCR e TNT, questo ad indicare che la severità dell’infiammazione sistemica non è un determinante del coinvolgimento cardiaco ⁵. Un altro recente studio ha riportato i riscontri autoptici di 43 pazienti deceduti per BPCO riacutizzata entro 24 ore dal ricovero ⁶. È stato evidenziato che 16 pazienti (37%) erano deceduti per scompenso cardiaco, 12 (28%) per polmonite, 9 (21%) per embolia polmonare, 6 (14%) per insufficienza respiratoria secondaria a BPCO, inoltre nel 44% dei pazienti erano evidenti segni di aterosclerosi generalizzata ⁶. Da un punto di vista clinico in pazienti con BPCO in fase di riacutizzazione l’utilizzo dei biomarkers cardiaci BNP e NT-proBNP è molto utile per individuare l’eventuale coesistenza di SC ^{25 26}. I dati di questi ultimi due studi sembrano indicare che il coinvolgimento cardiaco nelle riacutizzazioni di BPCO sia un importante determinante della prognosi a breve termine delle riacutizzazioni stesse ^{5 25}. È stato ipotizzato da diversi autori che l’utilizzo di beta-bloccanti in particolare beta1 selettivi, possa ridurre il rischio di riacutizzazioni di BPCO e la mortalità secondaria alle riacutizzazioni stesse ^26-28.

In due studi che hanno analizzato pazienti affetti da BPCO con insufficienza respiratoria cronica il monitoraggio elettrocardiografico di 24 ore ha evidenziato: battiti ectopici sopraventricolari, tachicardia parossistica sopraventricolare, battiti ectopici ventricolari nel 70-100%, tachicardia ventricolare non sostenuta nel 22-35% dei pazienti ^{29 30}. Nei pazienti con BPCO rispetto ai coetanei senza BPCO le aritmie complesse sono più frequenti ed eguagliano quelle riscontrate in pazienti ad alto rischio con cardiopatia ischemica rianimati da arresto cardiaco extra ospedaliero ²⁹. I fattori aritmogeni potenzialmente presenti in questi soggetti sono numerosi, ma le aritmie non si sono dimostrate in grado di predire la pur elevata mortalità ^{29 30}.

Uno studio successivo coinvolgente 402 uomini con età media di 68 anni ha analizzato la mortalità e gli eventi coronarici rilevati ad un follow-up di 14 anni in relazione al riscontro di aritmie ventricolari all’ECG dinamico e alla funzione respiratoria (FEV₁ in percento rispetto al teorico e suo rapporto con la CVF) ³¹. Questo studio ha dimostrato che la funzione polmonare è inversamente correlata con le aritmie ventricolari e che l’aumentata incidenza di infarto miocardico e morte associata alla aritmie ventricolari era limitata a uomini con i valori più bassi di funzione respiratoria. Lo studio conclude che la funzione polmonare dovrebbe essere considerata quando si valuta il significato prognostico delle aritmie ventricolari ³¹.

Da diverso tempo è noto che le aritmie sia sopraventricolari che ventricolari sono molto frequenti nella BPCO in corso di riacutizzazione ed è stato riportato che entrambe sono associate ad una aumentata mortalità ³². Uno studio più recente coinvolgente 278 pazienti con BPCO riacutizzata ricoverati presso le Unità di Terapia Intensiva Respiratoria Italiane ha evidenziato la comparsa di complicanze cardiovascolari nel 39% dei pazienti e in particolare aritmie severe nel 14,4% e scompenso cardiaco nel 17,6% dei pazienti ²⁰. In questo studio la comparsa di complicanze cardiovascolari ha identificato un sottogruppo di pazienti a elevata mortalità ma le complicanze cardiovascolari e in particolare le aritmie severe non sono risultate essere variabili prognostiche indipendenti ²⁰.

Cenni sulle interazioni cuore – polmoni nella BPCO

Cuore e polmoni sono intimamente accoppiati anatomicamente e funzionalmente a costituire l’unità Cuore – Polmoni che ha il compito di garantire un adeguato trasporto di ossigeno ai tessuti in diverse condizioni fisiopatologiche ^{34 35}. Recentemente è stata presa progressivamente coscienza che la funzione cardiaca è condizionata non solo dai quattro classici fattori, frequenza cardiaca, contrattilità miocardica, precarico, postcarico, ma anche da fattori quali l’interdipendenza ventricolare e gli stress esterni al cuore ³⁵. Un esempio del possibile effetto degli stress esterni è costituito dalla compressione della “fossa cardiaca” secondaria a iperinflazione dinamica (ID) ³⁵. La riacutizzazione di BPCO con insufficienza respiratoria è caratterizzata da ID definita dall’aumento del volume polmonare fine espiratorio oltre il volume di equilibrio elastico del sistema respiratorio. L’aumento della pressione intratoracica (PIT) conseguente all’ID può portare a:

1. aumento delle resistenze vascolari polmonari;
2. riduzione del ritorno venoso e della portata cardiaca;
3. compressione della fossa cardiaca con possibile riduzione del volume tele diastolico ventricolare sinistro ^33-35.

Due recenti studi hanno dimostrato questa ipotesi ^{36 37}. Uno studio ha analizzato in 138 pazienti con BPCO la relazione fra funzione polmonare, le dimensioni e la funzione cardiaca e le loro conseguenze sul test del cammino di sei minuti ³⁶. È stato utilizzato l’ecocardiogramma per valutare le dimensioni e la funzione bi ventricolare e la spirometria globale (in particolare il rapporto capacità inspiratoria/capacità polmonare totale, il volume residuo e la capacità funzionale residua) per valutare l’ID.

I parametri di ID hanno evidenziato una correlazione inversa fra la gravità della BPCO e le dimensioni delle camere cardiache ³⁶. Un rapporto capacità inspiratoria/capacità polmonare totale ≤ 0,25 è responsabile di una compromissione del riempimento diastolico ventricolare sinistro e della funzione ventricolare destra. Inoltre la riduzione del volume tele diastolico ventricolare sinistro è risultata indipendentemente associata alla riduzione della distanza percorsa durante il test del cammino ³⁶. Il secondo studio ha valutato la struttura e la funzione ventricolare sinistra in 2816 pazienti con BPCO lieve con risonanza magnetica nucleare (RMN), l’enfisema polmonare con tomografia assiale computerizzata (TAC) del torace e la funzione respiratoria con spirometria secondo i criteri dell’American Thoracic Society ³⁷. Ogni aumento del 10% dell’enfisema alla TAC torace correla linearmente con la riduzione del volume tele diastolico ventricolare sinistro, della gittata sistolica e della portata cardiaca. Nei pazienti con BPCO un fattore nodale che contribuisce alla riduzione della qualità della vita è la ridotta tolleranza allo sforzo. Diversi dati dimostrano che la riduzione della tolleranza allo sforzo nella BPCO è dovuta all’ID ³⁸. L’ID attraverso l’aumento della PIT porta a riduzione del ritorno venoso, del volume tele diastolico ventricolare sinistro, della gittata sistolica ventricolare sinistra e della portata cardiaca. Gli interventi chirurgici di riduzione del volume polmonare nei pazienti con enfisema possono portare i loro effetti benefici riducendo l’ID e quindi migliorando la funzione cardiaca ³⁸.

BPCO e cardiopatie sinistre: ospedalizzazioni e mortalità

Nel Lung Health Study 5887 pazienti di età compresa fra 35 e 60 anni con BPCO lieve (FEV₁ 74% del teorico) sono stati seguiti per 5 anni con l’obiettivo di valutare se un intervento intensivo di cessazione del fumo e l’utilizzo di ipratropio bromuro potessero ridurre il declino del FEV₁ e l’incidenza di morbilità e mortalità respiratoria e cardiovascolare ³⁹. Non ci sono state differenze tra i gruppi iniziali di trattamento e la mortalità per tutte le cause (2,24-2,75%). Le morti per patologie cardiovascolari sono state più frequenti nel gruppo di intervento per cessazione del fumo + ipratropio (33%) che nel gruppo della terapia usuale (23%) sollevando un forte sospetto che l’ipratropio potesse essere causa di aumentata mortalità cardiovascolare ³⁹. Il 13% dei pazienti ha avuto almeno un ricovero e gli eventi cardiovascolari sono stati responsabili del 42% dei primi ricoveri e del 48% dei secondi ricoveri. Ogni riduzione del FEV₁ del 10% era responsabile di aumento del 14% della mortalità totale e del 28% della mortalità cardiovascolare ³⁹. Analizzando i dati dei 15759 pazienti adulti (43-66 anni) dello studio ARIC, è stato valutato se una classificazione GOLD modificata della BPCO (FEV₁ prebroncodilatatore e inserendo una categoria di “ristretti” FEV₁/CVF > 70% e CVF < 80% del T) era in grado di predire la mortalità ad un follow- up di 11 anni ⁴. La mortalità totale è stata pari all’8%, in particolare la mortalità è stata di 8,9/1000 persone/anno (compresa fra 5,4/1.000 persone/anno dei normali a 42/1.000 persone anno nelle classi GOLD 3-4) ⁴. I 1242 decessi rilevati nello studio hanno avuto le seguenti cause: cardiache 29,8% (13% nelle classi GOLD 3-4), tumore polmonare 13% (23,9% nelle classi GOLD 3-4), respiratorie 3,5% (31,5% nelle classi GOLD 3-4) ⁴.

In conclusione la percentuale di morte per cause respiratorie e tumore del polmone aumenta con la severità della BPCO, mentre la mortalità cardiovascolare ha un andamento inverso. Analizzando l’associazione fra funzione polmonare e incidenza, prevalenza o recidiva di eventi cardiovascolari in 14681 soggetti dello studio ARIC di età compresa fra i 45 e i 64 anni è stata evidenziata una associazione fra la funzione polmonare e gli eventi cardiovascolari, ma questa almeno in parte era mediata da fattori di rischio cardiovascolari noti ⁴⁰. Lo studio TORCH coinvolgente 6184 pazienti con BPCO severa (FEV₁ medio pari a 45%) ed età media di 65 anni, conferma l’elevata mortalità cardiovascolare in questi pazienti (le cause di morte a 3 anni in 911 decessi sono state: 26% cardiovascolari, 35% respiratorie, 21% neoplasie, 18% altre) ⁴¹. Le dimissioni ospedaliere con diagnosi di BPCO negli USA fra il 1979 e il 2001 nei soggetti con più di 25 anni sono state 47.404.700 cioè l’8,5% di tutte le dimissioni ⁴². Nel 79,2% di queste dimissioni la BPCO era diagnosi secondaria e nel 20,8% la BPCO era la diagnosi principale ⁴². Nelle dimissioni nelle quali era presente la diagnosi di BPCO la prevalenza e la mortalità ospedaliera per polmonite, scompenso cardiaco, cardiopatia ischemica, neoplasia polmonare e insufficienza respiratoria era nettamente maggiore rispetto alle dimissioni nelle quali la diagnosi di BPCO non era presente ⁴². In uno studio di popolazione coinvolgente 1861 soggetti di età compresa fra 40 e 60 anni è stato osservato che la riduzione del FEV₁ è un marker di futura morbilità e mortalità cardiovascolare indipendentemente dall’età, dal sesso e dalla storia di fumo ¹⁰. In questo studio per esempio la riduzione del FEV₁ dal 109% al 63% del teorico in non fumatori ha aumentato il rischio di mortalità cardiovascolare di 2,68 volte ¹⁰. Nello stesso studio la revisione sistematica della letteratura per un totale di 83880 pazienti ha evidenziato che gli individui con il FEV₁ nei quintili più bassi (< 75-80% del teorico) hanno un aumento del 75% del rischio di mortalità cardiovascolare rispetto a quelli nel quintile più alto (> 100% del teorico) e questo anche nei non fumatori ¹⁰. A livello di popolazione è stato visto che i soggetti con FEV₁ più basso hanno livelli più elevati di proteina C reattiva, fibrinogeno e altri markers di infiammazione sistemica e dato che anche bassi livelli di infiammazione sistemica si associano ad aumentato rischio di aterosclerosi, il FEV₁ basso può essere un potente fattore di rischio per morbilità e mortalità cardiovascolare ¹⁰. Il primo studio che ha recentemente cercato in modo sistematico la morbilità BPCO SC e le implicazioni prognostiche della coesistenza di disfunzione ventricolare sinistra nei pazienti con BPCO e di BPCO nei pazienti con SC è stato uno studio prospettico di coorte che ha analizzato 201 pazienti stabili con SC confermato con ecocardiogramma (diagnosi posta secondo i criteri della Società Europea di Cardiologia con FE ventricolare sinistra ≤ 40%) e 218 pazienti stabili con BPCO confermata clinicamente e spirometricamente (diagnosi posta secondo i criteri GOLD) ⁴³. Tutti i pazienti con SC (arruolati ambulatorialmente da cliniche specializzate in cardiologia) hanno eseguito la spirometria e tutti i pazienti con BPCO (arruolati ambulatorialmente da cliniche specializzate in pneumologia) hanno eseguito il dosaggio del brain natriuretic peptide (BNP) ed ecocardiogramma, e i pazienti sono stati seguiti per 2 anni ⁴³. La FE media dei pazienti con SC era pari al 32% e il FEV₁ medio dei pazienti con BPCO era il 39% del teorico ⁴³. È stata riscontrata ostruzione bronchiale nel 37,3% dei pazienti con SC e disfunzione ventricolare sinistra nel 17% dei pazienti con BPCO ⁴³. I valori di NT-proBNP > 160 pg/ml si associano ad un aumento del rischio di SC di 10 volte ⁴³. La presenza di disfunzione ventricolare sinistra in pazienti con BPCO ha aumentato la mortalità di 2,4 volte rispetto ai pazienti senza disfunzione ventricolare sinistra. La presenza di ostruzione bronchiale nei pazienti con SC non ha influenzato la sopravvivenza ⁴³. In questo studio inoltre ai medici (cardiologi e pneumologi) veniva richiesto prima di eseguire le indagini specifiche (spirometria nei pazienti con SC e ecocardiogramma + NT-proBNP nei pazienti con BPCO) quale probabilità esprimessero rispetto alla presenza dell’altra condizione. Il dato emerso dallo studio è che solo una piccola percentuale (6,5-12%) di pneumologi e cardiologi erano coscienti della presenza della morbilità ⁴³.

Lo studio conclude che BPCO e SC coesistono frequentemente, che la presenza di disfunzione ventricolare sinistra peggiora la prognosi nei pazienti con BPCO e data la sua elevata prevalenza (17%) andrebbe ricercata routinariamente nei pazienti con BPCO ⁴³.

Riferimenti bibliografici

1. Calverley PMA, Anderson JA, Celli B. for the TORCH Investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Eng J Med. 2007; 356:775-89.
2. McGarvey LP, John M, Anderson JA. Ascertainment of cause-specific mortality in COPD: operations of the TORCH Clinical Endpoint Committee. Thorax. 2007; 62:411-5.
3. Sin DD, Anthonisen NR, Soriano JB. Mortality in COPD: role of comorbidities. Eur Respir J. 2006; 28:1245-57.
4. Mannino DM, Doherty DE, Buist AS. Global Initiative on Obstructive Lung Disease (GOLD) classification of lung disease and mortality: findings from the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Respir Med. 2006; 100:115-22.
5. Chang CL, Robinson SC, Mills GD. Biochemical markers of cardiac dysfunction predict mortality in acute exacerbation of COPD. Thorax. 2011; 66:764-8.
6. Zvezdin B, Milutinov S, Kojicic M. A postmortem analysis of major causes of early death in patients hospitalized with COPD exacerbation. Chest. 2009; 136:376-80.
7. Fluck DC, Chandrasekar RG, Gardener FV. The ventricular hypertrophy in chronic bronchitis. Br Heart J. 1966; 28:92-7.
8. Anderson WJ, Lipworth BJ, Rekhraj S. Left ventricular hypertrophy in COPD without hypoxemia. The Elephant in the Room?. Chest. 2013; 143:91-7.
9. Kohama A, Tanouchi J, Hori M. Pathologic involvement of the left ventricle in chronic cor pulmonale. Chest. 1990; 98:794-800.
10. Sin DD, Wu L, Man SF. The relationship between reduced lung function and cardiovascular mortality: a population based study and a systematic review of the literature. Chest. 2005; 127:1952-9.
11. Topsakal R, Kalay N, Ozdogru I. Effects of chronic obstructive pulmonary disease on coronary atherosclerosis. Heart Vessels. 2009; 24:164-8.
12. Donaldson GC, Hurst JR, Smith CJ. Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD. Chest. 2010; 137:1091-7.
13. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2010; 363:1128-38.
14. Macnee W. Pathophysiology of cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease. Part two. Am J Respir Crit Care. 1994; 150:1158-68.
15. Slutsky R, Hopper W, Ackerman W. Evaluation of left ventricular function in chronic pulmonary disease by exercise-gated equilibrium radionuclide angiography. Am Heart J. 1981; 101:414-20.
16. Heart Failure Society of America. Executive Summary: HFSA 2010 Comprehensive Heart Failure Practice Guideline. J Card Fail. 2010; 16:e1-e194.
17. National Institute for Clinical Excellence (NICE). Chronic heart failure. Management of chronic heart failure in adults in primary and secondary care. London. 2010;45.
18. Owan TE, Hodge DO, Herges RM. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Eng J Med. 2006; 335:251-9.
19. Rutten FH, Cramer MJM, Grobbee DE. Unrecognized heart failure in elderly patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. Eur Heart J. 2005; 26:1887-94.
20. Scarduelli C, Ambrosino N, Confalonieri M. Prevalence and Prognostic role of cardiovascular complications in patients with exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease admitted to Italian respiratory intensive care units. Ital Heart J. 2004; 5:932-8.
21. Georgiopoulou VV, Klogeropoulos P, Psaty BM. Lung function and risk for heart failure among older adults: the Health ABC Study. Am J Med. 2011; 124:334-41.
22. Render ML, Weinstein AS, Blaunstein AS. Left ventricular dysfunction in deteriorating patients with chronic obstructive pulmonary disease. Chest. 1995; 107:162-8.
23. Light RW, George RB. Serial pulmonary function in patients with acute heart failure. Arch Intern Med. 1983; 143:429-33.
24. Hawkins NM, Petrie MC, Jhund PS. Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: diagnostic pitfalls and epidemiology. Eur J Heart Fail. 2009; 11:130-9.
25. Abroug F, Ouanes-Besbes L, Nciri N. Association of left-heart dysfunction with severe exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease – diagnostic performance of cardiac biomarkers. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174:990-6.
26. Le Jemtel TH, Padeletti M, Jelic S. Diagnostic and therapeutic challenges in patients with coexistent chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007; 49:171-80.
27. Rutten FH, Zuithoff NP, Hak E. Beta-blockers may reduce mortality and risk of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med. 2010; 170:880-7.
28. Dransfield MT, Rowe SM, Jhonson JE. Use of beta blockers and the risk of death in hospitalized patients with acute exacerbations of COPD. Thorax. 2008; 63:301-5.
29. Shih HT, Webb CR, Conway WA. Frequency and significance of cardiac arrhythmias in chronic obstructive lung disease. Chest. 1988; 94:44-8.
30. Scarduelli C, Sella D, Rosa A. Aritmie cardiache nella insufficienza respiratoria cronica da broncopneumopatia cronica ostruttiva: incidenza e correlazioni con le turbe respiratorie notturne. Cardiologia. 1991; 36:379-84.
31. Engstrom G, Wollmer P, Hedblad B. Occurrence and prognostic significance of ventricular arrhythmia is related to pulmonary function – a study from “ Men Born in 1914”, Malmo, Sweden. Circulation. 2001; 103:3086-91.
32. Hudson LD, Kurt TL, Petty TL. Arrhythmias associated with acute respiratory failure in patients with chronic airway obstruction. Chest. 1973; 63:661-5.
33. Pinsky MR. Cardiovascular issues in respiratory care. Chest. 2005; 128:592-7.
34. Scarduelli C, Sturani C. Cuore e ventilazione meccanica. Rass Patol App Respir. 1998; 13:394-404.
35. Butler J. The heart is not always in good hands. Chest. 1990; 97:453-60.
36. Watz H, Waschki B, Meyer T. Decreasing cardiac chamber sizes and associated heart dysfunction in COPD. Role of hyperinflation. Chest. 2010; 138:32-8.
37. Barr RG, Bluemke DA, Ahmed FS. Percent emphysema, airflow obstruction, and impaired left ventricular filling. N Eng J Med. 2010; 362:217-27.
38. Criner GJ. COPD and the heart: when less lung means more heart. Chest. 2010; 138:6-8.
39. Anthonisen NR, Connett JE, Enright PL. Hospitalizations and Mortality in the Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166:333-9.
40. Johston AK, Mannino DM, Hagan GW. Relationship between lung function impairment and incidence or recurrence of cardiovascular events in a middle-aged cohort. Thorax. 2008; 63:599-605.
41. McGarvey Jhon M, Anderson JA. Ascertainment of cause-specific mortality in COPD: operations of the TORCH Clinical Endpoint Committee. Thorax. 2007; 62:411-5.
42. Holguin F, Folch E, Redd SC. Comorbidity and mortality in COPD-related hospitalizations in the United States, 1970 to 2001. Chest. 2005; 128:2005-11.
43. Macchia A, Moncalvo JJR, Kleinert M. Unrecognized ventricular dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2012; 39:51-8.