Infezione tubercolare latente negli operatori sanitari. Strategie diagnostiche e proposta di algoritmi specifici| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

La diagnosi ed il trattamento dell’Infezione Tubercolare Latente (ITL) rappresentano una componente prioritaria dei programmi di controllo della TB. Si ritiene che non sarà possibile raggiungere l’obiettivo di eliminare la TB entro il 2050 senza intraprendere programmi attivi per lo screening ed il trattamento dell’ITL. Gli Operatori Sanitari (OS) costituiscono un’importante categoria di persone esposte al rischio di contrarre l’infezione o di progredire alla malattia qualora già infette, ma la sorveglianza sanitaria non è omogeneamente codificata sul territorio nazionale nei tre momenti della visita preventiva, delle visite periodiche e delle indagini in situazioni di esposizione non protetta a paziente contagioso. La diagnosi dell’ITL viene effettuata utilizzando due test immunologici, uno cutaneo (Tuberculin Skin Test di Mantoux-TST) e l’altro ematico (Interferon Gamma Release Assay-IGRA), ed escludendo contemporaneamente la TB attiva mediante la radiografia del torace. Mentre il TST viene usato con successo da oltre un secolo, attualmente non si conosce il corretto ruolo degli IGRA, nonostante il crescente impiego, in merito ad una loro precisa indicazione come esame integrativo, alternativo o sostitutivo rispetto al TST. Il presente lavoro si propone di elaborare algoritmi specifici, attualmente non presenti in letteratura, di facile consultazione, quanto più aderenti alla realtà italiana, che possano orientare nella pratica clinica i medici addetti a tale problematica, senza voler sostituire le linee guida. Con tale scopo sono stati analizzati i vantaggi ed i limiti del TST e degli IGRA, in particolare le problematiche di questi ultimi negli OS, ed i vantaggi ed i limiti delle due principali strategie diagnostiche raccomandate nelle diverse linee guida nazionali ed internazionali. Nell’elaborazione degli algoritmi è stata adottata la strategia sequenziale sia per il miglior rapporto costobeneficio sia per evitare errori diagnostici e terapeutici in quanto tale strategia supplisce meglio delle altre alla mancanza di un esame gold standard dell’ITL. Gli algoritmi proposti potrebbero essere utilizzati nella sorveglianza sanitaria degli OS e portare, mediante un intervento strutturato, collaborativo e tempestivo tra la Direzione Sanitaria, il medico competente e lo pneumologo, ad una più accurata diagnosi dell’ITL, fase preventiva della TB attiva, e quindi alla maggiore conoscenza di una problematica che altrimenti rimarrebbe latente … come l’infezione!

Epidemiologia dell’infezione tubercolare latente

L’Infezione Tubercolare Latente (ITL) è la condizione patologica in cui un soggetto risulta infettato dal Mycobacterium tuberculosis (MT), ma non presenta alcuna evidenza clinica, radiologica e microbiologica della malattia tubercolare e non è contagioso ¹.

Le persone con ITL, in assenza di trattamento ed in condizioni di normale immunocompetenza, hanno un rischio di sviluppare la Tubercolosi attiva (TB) dell’ordine del 10% nel corso dell’intera vita, evenienza che nella metà dei casi si verifica nei primi 2-5 anni dall’infezione; tale rischio è significativamente più elevato nei soggetti immunocompromessi. Si stima che l’ITL interessi un terzo della popolazione mondiale e si ritiene che non sarà possibile eliminare la TB entro il 2050 senza intraprendere programmi attivi per lo screening e il trattamento dell’ITL ². Lo screening dell’ITL, finalizzato all’eventuale trattamento (“intention to test is intention to treat”), è rivolto alle categorie di persone ad alto rischio di contrarre l’infezione e ad alto rischio di progredire alla malattia attiva se infette ¹.

Gli Operatori Sanitari (OS) appartengono alla prima categoria in quanto potenzialmente esposti a pazienti con malattia attiva contagiosa, oppure a campioni biologici infetti. Possono altresì rientrare nella seconda categoria allorché venga dimostrata l’infezione recente (per definizione negli ultimi due anni) oppure abbiano malattie che comportino immunodepressione o richiedano trattamenti immunodepressivi ³ o ancora facciano uso di fumo o droghe, abuso di alcool o si trovino nel periodo post-partum ⁴.

Una recente review sulla prevalenza ed incidenza dell’infezione tubercolare tra gli OS riporta nelle nazioni ad alto reddito una prevalenza dell’ITL del 24% ed un rischio annuale di infezione TB (ARTI) del 1% ⁵.

Il rischio degli OS di contrarre l’infezione tubercolare è molto variabile nella realtà internazionale ed è principalmente determinato dai seguenti fattori: il reddito della nazione di appartenenza (riferito alle stime della World Bank ⁶), l’incidenza della malattia nella popolazione generale, la percentuale dei vaccinati nella popolazione di appartenenza ed il grado di esposizione dell’OS ^{7 8}.

Per quanto riguarda i primi tre fattori bisogna considerare che l’Italia è una nazione ad alto reddito ($32,870 nel 2012, ben al di sopra di $12,276 soglia per l’alto reddito), a bassa incidenza TB (7 casi/100.000 abitanti/anno) e con bassa percentuale di soggetti vaccinati.

Il fattore di rischio più importante per gli OS è certamente rappresentato dal grado di esposizione. Le Linee Guida del Centers for Disease Control and Prevention (CDC) stratificano il rischio degli OS su tre livelli: alto, per potenziale esposizione giornaliera; medio, per probabile esposizione ma non giornaliera; basso, per soggetti senza evidente esposizione clinica ⁹. L’esposizione può essere di tipo occupazionale e non occupazionale. La prima è elevata nei reparti di Pneumologia, Chirurgia Toracica, Malattie Infettive, Reumatologia, Rianimazione, Medicina d’urgenza e Psichiatria ^9-11 ed è strettamente correlata con la maggiore anzianità lavorativa quale indicatore di una potenziale maggiore esposizione al contagio ^11-14. Inoltre il rischio di infezione è in rapporto al rischio della struttura o reparto in cui si lavora, mentre l’intensità dell’esposizione si correla con la mansione svolta ¹¹. Il rischio non occupazionale invece è in rapporto all’età, in quanto gli OS con maggiore età hanno vissuto in un periodo storico in cui la TB era più diffusa, ed alla nazione di origine ^{11 15}. Infine, il riscontro di un reperto radiografico di TB non trattata, la presenza di comorbilità, l’uso di terapie immunodepressive ¹ e il fumo di sigaretta ¹⁶ rappresentano tutti fattori di rischio personali favorenti la progressione alla malattia attiva.

Negli ultimi anni la realtà lavorativa sanitaria italiana è cambiata per la crescente presenza di OS immigrati da nazioni a basso reddito e ad alta incidenza TB. Il flusso di immigrati in Italia proviene soprattutto dalle seguenti nazioni: Romania, Georgia, Marocco, Nigeria, Cina ed India, i cui tassi di incidenza di TB sono compresi tra 70 e 130 casi per 100.000 ¹⁷. Le nazionalità a rischio più elevato sono rappresentate da Etiopia, Pakistan, Senegal, Perù, India, Costa d’Avorio, Eritrea, Nigeria e Bangladesh, ove si registrano tassi tra 160 e 420 per 100.000 abitanti ¹⁷. Gli immigrati hanno un rischio di sviluppare la TB 10-15 volte superiore alla popolazione italiana soprattutto durante i primi due o cinque anni dall’ingresso in Italia perché questo periodo coincide con una condizione di vita caratterizzata da scadenti condizioni economiche, alimentari ed igieniche e dalla difficoltà di accesso ai servizi sanitari ¹⁷.

Caratteristiche e performance dei test diagnostici dell’ITL

La diagnosi di ITL viene stabilita con l’utilizzo di test immunologici quali il test cutaneo tubercolinico di Mantoux (TST) ¹⁸ e/o un test ematico Interferon-Gamma Release Assay (IGRA), e con l’esclusione di una TB attiva tramite radiografia del torace in caso di positività del/i test immunologici. Il TST e gli IGRA sono test indiretti che evidenziano e misurano la memoria della risposta immunitaria adattativa agli antigeni tubercolari ¹⁹.

Mentre il TST è usato con successo da oltre un secolo nei programmi di controllo della TB, l’attuale crescente uso degli IGRA, introdotti nel 2001, pone il problema di una loro corretta indicazione come esame integrativo, alternativo o sostitutivo, rispetto al TST. Gli IGRA attualmente disponibili sono due: il QuantiFERON Gold in-Tube (QFT-GIT, QFT di terza generazione della Cellestis, a QIAGEN Company), basato sul metodo ELISA, approvato dall’FDA nel 2007 ed il T-SPOT.TB (T-Spot della Oxford Immunotec, Abingdon-UK), basato sul metodo ELISpot, approvato dalla FDA nel 2008.

Nell’ultimo decennio sono stati pubblicati numerosi lavori di confronto tra il TST e gli IGRA. In sintesi, i vantaggi del TST sono rappresentati dai bassi costi diretti, dalla somministrazione semplice e sicura, dalla forte evidenza di un alto rischio di progressione in caso di conversione ²⁰, dalla disponibilità di un’ampia letteratura ^{7 9 21}. Gli IGRA invece hanno i seguenti vantaggi: elevata specificità nei soggetti vaccinati BCG ed in quelli con infezione da Micobatteri Non Tubercolari (MNT) ad eccezione di M. kansasii, M. marinum, M. flavescens e M. szulgai ^{5 22-26}; presenza di controlli interni, negativo (che consente la valutazione di una reattività aspecifica) e positivo (che fornisce informazioni sullo stato immunitario del soggetto testato) ²⁷; assenza di un secondo appuntamento programmato che affranca dall’obbligo di ritornare al tempo stabilito per la lettura del TST (un secondo incontro è comunque necessario per comunicare il risultato ed il suo significato nel caso specifico). La sensibilità è sovrapponibile o superiore al TST ^{3 5 12 19 24 26} ed è particolarmente elevata per il T-Spot negli immunocompromessi ²⁸; il VPN di infezione e di progressione a malattia attiva è elevato, suggerendo che solo un numero molto limitato di infezioni passano inosservate al test ^{24 29-31}; il fenomeno del boosting nei test seriali è assente e la capacità, riportata però solo in alcuni studi, di riconoscere l’infezione recente e di monitorare il trattamento dell’ITL sembrerebbe maggiore ³².

Per quanto riguarda invece i limiti dei test, il TST ha una limitata specificità, presenta il fenomeno del boosting nei test seriali ed occorre una maggiore complessità per la procedura in due tempi raccomandata in alcune circostanze ^{5 33}, mentre gli IGRA presentano gli svantaggi dell’interpretazione problematica dei valori quando sono appena al di sopra del valore soglia, della mancanza di una interpretazione differenziata del risultato positivo sulla base del valore quantitativo, della mancanza di una definizione dei fenomeni di conversione e di reversione e del loro significato, dell’incerto potere prognostico di progressione a malattia attiva ^{25 34-36}, della limitata letteratura disponibile per il T.Spot (la maggior parte degli studi utilizzano il QFT di seconda e terza generazione). Infine vi sono limiti nell’esecuzione tecnica del test e problemi di costo.

Le caratteristiche e le performance del TST e degli IGRA vengono riportate nelle Tabelle I e II.

Evidenza sull’uso del TST e degli IGRA in test seriali

Il TST e gli IGRA sono entrambi impiegati nella diagnostica dell’ITL degli OS. Attualmente i punti critici che non consentono di impiegare indifferentemente un test rispetto all’altro riguardano prevalentemente gli IGRA per limiti relativi alla riproducibilità, alla valutazione dei test seriali ed al valore soglia per distinguere tra nuova infezione e variazioni non specifiche ^{33 37-40}. Inoltre c’è il discusso problema dell’effetto boosting che un TST possa esercitare su un IGRA effettuato in successione ^41-44 e vi sono ulteriori controversie sulla capacità degli IGRA di individuare un’infezione recente piuttosto che remota, (limite peraltro imputabile anche al TST) ^45-47 o di predire lo sviluppo della TB attiva ^{30-32 48-50}.

Gli studi sulla riproducibilità dei test sono pochi e di piccole dimensioni ^{33 41 51-53}. Tali studi hanno considerato periodi da 3 a 28 giorni, hanno riguardato prevalentemente gli OS e tutti hanno rilevato importanti variazioni. Le evidenze sono limitate e necessitano di ulteriori conferme in studi di maggiori dimensioni soprattutto in setting a bassa incidenza TB.

Per quanto riguarda i test seriali, molti studi ^{33 37 54-57} hanno dimostrato che gli IGRA sono esami dinamici con una variabilità nel corso del tempo che, qualora i valori siano appena al di sopra o al di sotto del valore soglia di positività, possono indurre a diagnosticare fenomeni di conversione (da negativo a positivo) o di reversione (da positivo a negativo) soltanto a causa di una piccola variazione del risultato numerico del test. Infatti, mentre per il TST è riconosciuto il criterio della variazione quantitativa del diametro che consente la diagnosi di conversione ⁵⁸, analogo criterio non è ancora stato stabilito per gli IGRA. La frequenza delle reversioni e delle conversioni è risultata rispettivamente nel range del 22-71% e del 1-14% ⁵⁴. Pertanto l’interpretazione delle variazioni degli IGRA nei test seriali al fine di identificare nuove infezioni rimane incerta e non sono disponibili sufficienti dati per raccomandare di considerare significativo un dato incremento quantitativo del risultato del test ^{59 60}. Il maggior numero di conversioni riscontrate con gli IGRA rispetto al TST, nei test seriali, può comportare il rischio di diagnosticare un numero maggiore di casi con il conseguente rischio di una maggiore prescrizione di trattamenti ⁴⁰.

Al fine di ridurre la frequenza delle conversioni e delle reversioni con sufficiente sicurezza, alcuni studiosi hanno proposto, in alternativa alla semplice definizione dicotomica di conversione degli IGRA, alcune definizioni che considerino il passaggio dal valore negativo a positivo inserendo alcuni valori limite di incremento: di almeno 0,7 IU/ml ⁴¹, oppure ad almeno 1 IU/ml ⁶¹, o ancora ad almeno 1,6 IU/ml ⁶² o infine introducendo una “zona grigia” dei risultati (0,2-0,7 IU/ml per il QFT-GIT e 4-8 SFCs/well per il T.SPOT) ^{54 56}.

Per quanto riguarda il possibile effetto boosting del TST sugli IGRA, l’ipotesi si basa sul presupposto che gli antigeni ESAT-6 e CFT-10, contenuti nel genoma micobatterico ed utilizzati nei test IGRA, sono presenti anche nella tubercolina PPD. Pertanto un TST eseguito prima del prelievo di sangue per l’IGRA, stimolando la risposta immunitaria e quindi il rilascio di IFN-γ, potenzialmente può amplificare il risultato dell’IGRA ed in alcuni individui comportare la conversione di un IGRA negativo in falsamente positivo data l’assenza di una nuova infezione ⁴¹. Tale raro effetto boosting è stato osservato soprattutto quando intercorre un intervallo di tempo di 1-5 settimane tra il test cutaneo ed il prelievo di sangue, mentre non è stato ritrovato per un intervallo di tempo inferiore a 48 ore o superiore a 60 giorni ⁴¹. Quindi il TST potrebbe determinare un effetto boosting sull’IGRA soltanto nei soggetti veri positivi al TST e non in coloro che hanno il TST falsamente positivo a causa della vaccinazione BCG o dell’infezione da parte dei MNT. Pertanto, in considerazione dell’eventualità di un boosting del TST sugli IGRA, le Linee Guida (LG) canadesi raccomandano esplicitamente di eseguire il prelievo di sangue per l’IGRA il giorno stesso, o il giorno prima, della lettura di un TST positivo ⁶³.

Per quanto riguarda la possibilità degli IGRA di poter diagnosticare un’infezione recente piuttosto che remota, in due studi sui contatti ^{46 47} è stato riscontrato che le persone con livelli più bassi di esposizione recente avevano una maggiore probabilità di essere positive al TST rispetto all’IGRA, suggerendo che il TST potesse essere migliore dell’IGRA nell’individuare un’infezione remota. Invece con una maggiore probabilità di esposizione recente, la concordanza della positività del TST e dell’IGRA è risultata più elevata, suggerendo che l’IGRA potesse identificare meglio un’infezione recente. Sono tuttavia necessari studi più ampi.

Infine le evidenze sul valore prognostico degli IGRA nella progressione dell’ITL verso la TB attiva sono molto limitate. Due studi pubblicati dallo stesso gruppo ^{48 64}, effettuati per due anni su una popolazione di contatti stretti non trattati comprendente anche OS, sottoposta contemporaneamente al TST ed al QFT-GIT, hanno riportato valori predittivi di progressione nettamente superiori dell’IGRA rispetto al TST. Inoltre è risultato che il valore predittivo negativo del QFT-GIT era del 100%, che la maggior parte dei soggetti ammalatisi avevano un valore superiore a 10 IU/ml e che il TST aveva fallito in due casi di soggetti TST-/QFT-GIT+ che avevano sviluppato TB. I risultati di questi studi però non sono stati confermati ed attualmente si ritiene che nessun test possa identificare un sottogruppo di persone con rischio elevato di progressione a malattia ^{2 25 34 35}.

L’insieme di tali limitazioni degli IGRA è alla base delle contrastanti opinioni delle LG sul loro utilizzo negli screening seriali per cui ne viene spesso scoraggiato l’uso per la sorveglianza degli OS ^{3 7 61}. Anche l’ultimo aggiornamento delle LG USA ha parzialmente modificato l’approccio precedente indicando maggiore prudenza nel raccomandare l’uso seriale degli IGRA negli OS ³.

Le strategie diagnostiche nell’ITL

Le numerose linee guida nazionali ed internazionali, scientifiche o governative, non forniscono raccomandazioni univoche nella scelta del test più utile, il TST o un IGRA, per la diagnosi dell’ITL, ma si diversificano in diverse strategie ^{65 66}:

1. strategia solo TST: (OMS per le nazioni a basso-medio reddito ⁶⁷, European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) per i contatti in nazioni ad alta incidenza TB ²⁷);
2. strategia TST o IGRA, o di alternativa: utilizzo del TST o di un IGRA sulla base delle caratteristiche della popolazione o dei pazienti esaminati (USA-CDC ³);
3. strategia TST seguito da IGRA, o di integrazione o sequenziale: utilizzo di un test IGRA per la conferma dei TST positivi o con TST inaffidabile (per aumentare la specificità, come nei vaccinati) oppure per la conferma dei TST negativi (per ridurre il numero dei risultati TST falsamente negativi negli immunocompromessi) (UK NICE ⁶⁸, Canada ⁶³, ECDC per nazioni a bassa incidenza TB ²⁷);

1. strategia solo IGRA, o di sostituzione: sostituzione totale del TST con un IGRA (Francia ⁶⁹, Giappone ⁷⁰);
2. strategia TST e IGRA, o di combinazione: per ridurre il numero dei risultati falsamente negativi di ciascuno dei due test negli immunocompromessi (UK NICE per gli immunocompromessi ⁶⁸, Canada per contatti ad alto rischio ⁶³, candidati alla terapia biologica con inibitori del TNF-α ⁷¹).

La medesima LG può esprimere preferenza verso l’una o l’altra strategia in relazione alle singole categorie di persone a rischio. Per gli OS molte LG non danno raccomandazioni specifiche, le altre si dividono tra le varie strategie ⁶⁵.

A livello internazionale vengono maggiormente adottate la strategia alternativa raccomandata in particolare dalle LG USA CDC ^{3 9} e la strategia sequenziale raccomandata in particolare dalle LG del Regno Unito NICE e del Canada ^{63 68}.

I vantaggi ^{12 68 72} ed i limiti ^{3 36 41-43 61} delle due strategie diagnostiche vengono riportati nelle Tabelle III e IV.

In sintesi: la strategia alternativa è la più semplice da effettuare in quanto richiede un solo esame, il risultato (positivo o negativo) non richiede ulteriori test, però l’uso del solo IGRA non è affidabile nei test seriali per le problematiche correlate alle conversioni e reversioni. La strategia sequenziale è più complessa dal punto di vista operativo in quanto bisogna coordinare due esami effettuati in servizi sanitari diversi tenendo anche presente la tempistica fra i due esami, l’interpretazione dei risultati è più articolata in caso di discordanza fra i due test. Un limite della strategia sequenziale è che gli individui immunocompetenti TST negativi ed IGRA positivi non potrebbero essere identificati e studiati. La strategia alternativa con scelta di un IGRA invece potrebbe portare ad un eccesso di trattamento di individui immunocompetenti risultati IGRA positivi ma che potrebbero essere TST negativi ⁷³. I soggetti che si trovassero in questa situazione diagnostica andrebbero valutati singolarmente poiché la positività dell’IGRA potrebbe essere appena al di sopra del valore soglia e comunque allo stato attuale non si conosce il rischio di progressione a TB attiva ed il trattamento potrebbe non essere indicato ⁷³.

La strategia diagnostica con solo TST viene raccomandata nelle nazioni ad alta prevalenza TB e basso-medio reddito. Infatti l’OMS ha recentemente “scoraggiato” l’utilizzo degli IGRA in queste popolazioni in tutte le categorie di soggetti a rischio, compresi gli OS ⁶⁷. Infine la strategia diagnostica dell’uso contemporaneo di TST ed un IGRA può essere adottata nei soggetti immunocompromessi, potendo indicare la presenza di ITL la positività di uno solo dei due esami.

L’applicazione della sorveglianza sanitaria per la TB in Italia

La presenza di un rischio elevato di infezione TB tra gli OS ha portato alla elaborazione di LG per la gestione della sorveglianza sanitaria degli OS nei tre momenti codificati della visita preventiva, delle visite periodiche e dopo esposizione a casi di TB contagiosa. Le procedure devono riguardare anche i lavoratori temporanei, gli studenti ed i tirocinanti ammessi a frequentare le strutture sanitarie a rischio. La calendarizzazione delle visite periodiche deve essere in funzione del livello di rischio della struttura sanitaria e degli OS ed il controllo dei lavoratori della stessa area deve essere scaglionato: questo accorgimento aumenta la probabilità di individuare precocemente l’infezione nel gruppo degli OS esaminati ⁹.

Secondo le più recenti LG italiane governative ⁷⁴ il test di riferimento per la diagnosi dell’infezione tubercolare negli OS è il TST. Il trattamento dell’ITL “recente” (riscontrata negli ultimi due anni) o “attuale” (ovvero in quanto deriva da un contatto documentato negli ultimi due mesi) è raccomandato per tutti gli OS di qualunque età ^{68 74}. Il regime terapeutico è quello standard ⁷⁵. I contatti di casi con TB-MDR non devono essere sottoposti al trattamento ma soltanto a sorveglianza clinica per due anni. Invece il trattamento dell’ITL “remota” sarà consigliato caso per caso su base anagrafica (età fino a 35 anni, in quanto la tossicità dell’isoniazide aumenta dopo tale età ⁶⁸) e clinica (presenza di malattie che comportino un rischio aumentato di tossicità all’isoniazide).

Infine nella sorveglianza sanitaria dei veterinari bisogna considerare l’esposizione professionale al Mycobacterium bovis tenendo presente che il ceppo virulento contiene gli antigeni del Mycobacterium tuberculosis e quindi l’Operatore infetto risulterà IGRA+ al contrario di quello vaccinato con BCG ²³.

Proposta di algoritmi diagnostici specifici per la sorveglianza sanitaria negli OS

Il presente lavoro si propone, dopo aver operato una sintesi delle evidenze scientifiche esistenti sugli strumenti e strategie diagnostici dell’ITL negli OS, di elaborare algoritmi specifici, attualmente non presenti in letteratura, di facile consultazione, aderenti alla realtà italiana, che possano orientare nella pratica clinica i medici addetti a tale problematica, senza voler sostituire le linee guida.

È stata adottata la strategia diagnostica sequenziale ^{27 63 68}: il razionale è che un esame sensibile e molto affidabile come il TST possa essere seguito da un esame più specifico ma più complesso come l’IGRA ⁴¹. Il fattore chiave di tale strategia è rappresentato dall’analisi del rapporto costo-beneficio basato sulla prevalenza dell’ITL nella popolazione in esame. Infatti tale strategia è risultata più vantaggiosa nelle nazioni con una prevalenza dell’ITL tra il 10 ed il 40%, mentre al di sopra del 40% è consigliata la strategia IGRA da solo ed al di sotto del 10% la scelta è indifferente ⁶⁸.

La prevalenza dell’ITL nella popolazione generale italiana è stimata del 12% ⁶⁶ mentre la percentuale media riscontrata negli OS di nazioni ad alto reddito e bassa prevalenza TB come l’Italia è del 24% ⁵. Negli OS italiani è stata rilevata una percentuale di positività al TST tra il 6,88 ed il 29,6% ^75-79 ed una percentuale di soggetti vaccinati BCG tra il 37,4 ed il 56% ^{76 77 80}.

La strategia sequenziale è ulteriormente da considerare perché l’eventuale documentazione di due esami positivi (TST ed IGRA) può risultare utile nella pratica clinica in quanto fornisce un’evidenza aggiuntiva dell’infezione al fine di favorire l’adesione al trattamento, obiettivo finale della diagnostica dell’ITL ^{3 81}. Ciò vale anche per la categoria degli OS che presenta un’elevata percentuale di rifiuto del trattamento post-esposizione confermando la scorretta percezione del rischio TB (fenomeno più frequente nei vaccinati BCG che ritengono di essere immunizzati) ^{8 79}.

Altro vantaggio infine della strategia sequenziale è rappresentato dalla possibile limitazione del numero di radiografie del torace richieste nelle visite preventive e periodiche, finalizzate all’esclusione della TB attiva, in quanto verranno effettuate sulla base della positività dell’IGRA e non del TST; pertanto generalmente non verranno richieste nei soggetti con discordanza TST+/IGRA- ^{12 82 83}.

Algoritmo 1

Il primo algoritmo (Figura 1) è specifico per la visita preventiva. Si basa sull’uso preponderante del TST che verrà però sostituito da un IGRA negli OS che rifiutino l’esame, che presentino in anamnesi una controindicazione per precedente intensa reazione anamnestica ⁸⁴ o allergia agli additivi del PPD, e negli immigrati da nazioni ad alta incidenza TB e/o elevata prevalenza di vaccinati BCG ⁶⁸.

Gli OS risultati negativi al TST potranno essere sottoposti al TST “in due tempi” per la ricerca dell’effetto booster. Questa modalità di effettuare il TST deve essere applicata a soggetti con test basale negativo nei quali però si possa presumere che lo stimolo antigenico tubercolinico sia assente da molto tempo; un secondo TST potrebbe richiamare la memoria immunologica e positivizzare il soggetto ⁵⁸. La misura del diametro del secondo TST costituisce il basale vero da tenere presente nei successivi controlli periodici. La mancanza del TST in due tempi, e quindi il mancato rilievo dell’effetto booster, potrebbe tradursi in una diagnosi di falsa infezione recente in occasione di un controllo successivo. L’intervallo tra i due test deve essere di 1-3 settimane perché l’effetto booster è massimo in tale periodo ⁸⁵ ed anche perché rappresenta un tempo sufficiente per evocare un richiamo immunologico ma abbastanza breve da scongiurare la possibilità di un contemporaneo contagio TB ^{58 86}. Il secondo test non va somministrato nella medesima area cutanea del primo ⁸⁵. Il test in due tempi è fortemente raccomandato negli OS TST negativi con qualunque misura del diametro (anche con anamnesi di vaccinazione BCG), negli OS mai sottoposti all’esame in precedenza, in coloro che non esibiscano documentazione di TST precedenti o non se ne conosca la misura in millimetri e nei soggetti con un TST negativo effettuato da oltre un anno. Invece in caso di TST precedenti negativi ma con l’ultimo positivo effettuato da oltre un anno, verrà eseguito un singolo TST ⁹.

La soglia di positività del TST alla visita preventiva è di 10 mm che però diventa 5 mm se l’OS risulti HIV positivo, immunocompromesso, in terapia biologica con inibitori del TNF-α, portatore di esiti radiologici di tubercolosi non trattata ⁹.

Gli OS risultati positivi al TST devono essere sottoposti ad un IGRA. Il prelievo ematico per tale esame verrà effettuato al momento della lettura del TST per non incorrere nel possibile effetto booster del TST sull’IGRA ⁶³.

La radiografia del torace al fine di escludere la presenza di TB attiva va eseguita dopo l’acquisizione della positività dell’IGRA potendovi soprassedere negli OS a basso rischio se già effettuata negli ultimi 6 mesi ⁹.

Il monitoraggio degli OS verrà effettuato: con il TST nei casi risultati negativi alla visita preventiva; con un IGRA nei casi di rifiuto o controindicazione al TST o di indicazione dell’IGRA perché immigrato da nazione ad alta incidenza TB e/o elevata prevalenza di vaccinati BCG; con la sorveglianza clinica nei casi IGRA positivi.

Il trattamento dell’ITL verrà raccomandato negli OS con infezione recente allorché siano disponibili esami negativi precedenti mentre verrà consigliato negli altri casi tenendo presente i dati anagrafici e clinici ⁶⁸. I soggetti trattati saranno sottoposti in seguito soltanto a sorveglianza clinica periodica mentre coloro che rifiutino il trattamento verranno controllati con rx torace dopo un anno ⁶⁸ oppure a tre mesi ed a due anni ¹² oppure controllati clinicamente ogni sei mesi per due anni ^{4 87}.

Algoritmo 2

Il secondo algoritmo (Figura 2) è specifico per le visite periodiche, che comportano test seriali.

Gli OS già risultati negativi al TST della visita preventiva dovranno essere sottoposti a TST periodico, temporizzato sulla base della stratificazione del rischio. Pertanto sarà annuale nei reparti con rischio alto, biennale nei reparti con rischio intermedio, soltanto in caso di occasionale esposizione ad ammalati di TB contagiosa nei reparti a rischio basso ⁹. Un IGRA sostituirà il TST negli OS che rifiutino il TST o presentino controindicazione clinica.

La conversione del TST verrà definita dall’incremento di almeno 10 mm rispetto al precedente risultato tra 0 e 9 mm. Invece gli OS che erano risultati TST positivi ed IGRA negativi alla visita preventiva verranno monitorati soltanto mediante lo stesso IGRA, secondo la stessa tempistica prevista per il TST, e coloro che erano risultati positivi sia al TST che all’IGRA saranno seguiti soltanto con la sorveglianza clinica. La conversione dell’IGRA verrà definita dal riscontro della semplice positività rispetto alla negatività precedente.

È da tenere presente che multipli TST periodici sono sicuri e non aumentano il rischio di risultati falsamente positivi ⁹, possono soltanto indurre un incremento di qualche millimetro del diametro del TST ⁸³.

Il trattamento dell’ITL verrà raccomandato agli OS con conversione del TST confermata dalla positività dell’IGRA o con conversione solo dell’IGRA tenendo ben presente la problematica di tale esame nei test seriali.

La radiografia del torace per escludere una TB attiva verrà effettuata nei casi di conversione del TST o dell’IGRA ed in tutti i casi in cui il TST e/o l’IGRA vengano rifiutati.

La sorveglianza clinica periodica verrà effettuata negli OS che rifiutino il TST e l’IGRA, negli OS con positività di entrambi gli esami alla visita preventiva, nei soggetti trattati ed in quelli non trattati per rifiuto della terapia o per controindicazione ad essa. Questi OS non dovranno quindi partecipare ai test seriali ma riceveranno una valutazione periodica accompagnata da educazione sul riconoscimento dei sintomi di TB attiva.

Algoritmo 3

Il terzo algoritmo (Figura 3) è specifico per gli OS risultati contatti di paziente TB contagioso, allorché sia disponibile documentazione di esami precedenti effettuati negli ultimi dodici mesi in occasione della visita preventiva o dell’ultima visita periodica o ancora di altre precedenti indagini per esposizione a pazienti con TB contagiosa.

In queste situazioni si considererà il risultato del TST e/o dell’IGRA precedentemente documentato ^{74 88 89} come se fosse l’esame basale al tempo 0 e si sottoporranno gli OS al secondo esame diagnostico dopo due mesi dal giorno del potenziale contagio, con i criteri rappresentati nell’algoritmo, al fine di evidenziare l’eventuale conversione del TST e/o dell’IGRA. Gli OS già risultati TST ed IGRA positivi o soltanto IGRA positivi alla visita preventiva o all’ultima visita periodica verranno sottoposti alla radiografia del torace e, se negativa, inseriti nel programma di sorveglianza clinica periodica. Il valore soglia di positività del TST da considerare è ≥ 5 mm.

Il trattamento dell’ITL verrà raccomandato, previa esecuzione della radiografia del torace finalizzata all’esclusione della TB attiva, agli OS che ai test eseguiti dopo due mesi presentassero conversione del TST o dell’IGRA.

Il razionale del comportamento di soprassedere alla valutazione diagnostica al tempo 0 negli OS contatti di caso di TB contagiosa, al contrario del comportamento in indagini sui contatti in altri contesti come quello familiare o scolastico, si basa su alcune considerazioni pratiche. Infatti mentre in questi ultimi ambiti non si conosce la data d’inizio della contagiosità del paziente per cui vanno ricercati i contatti degli ultimi tre mesi i quali al momento della valutazione potrebbero quindi essere già portatori di una conversione non conosciuta, nella struttura sanitaria il potenziale contagio decorre da una data precisa che è quella del ricovero del paziente o dell’accesso all’ambulatorio. Inoltre per gli OS sono disponibili esami TST e/o IGRA precedenti provenienti dalle visite periodiche che possono sostituire l’esame al tempo 0, in quanto rispecchierebbero la situazione immunobiologica dell’OS preesistente al nuovo contagio. Un ulteriore vantaggio della semplificazione della procedura deriva dal fatto che si evita l’eventuale effetto booster tra i TST effettuati al tempo 0 e dopo due mesi che potrebbe comportare un falso fenomeno di conversione. Infatti nell’indagine sui contatti è previsto soltanto il TST singolo e non quello in due tempi, proprio per evitare l’interferenza dell’effetto booster ⁸⁷.

Algoritmo 4

Il quarto algoritmo è specifico per gli OS ritenuti contatti di un paziente con TB contagiosa, allorché non siano disponibili esami TST e/o IGRA effettuati negli ultimi dodici mesi.

Questa situazione può essere ancora presente in alcune realtà sanitarie nonostante le raccomandazioni recenti del Ministero del 2011 ⁹⁰.

A tutti gli OS verrà effettuato il TST al tempo 0 (ossia nelle prime 2-4 settimane dall’ultimo giorno del potenziale contagio ⁷⁴) considerando il valore soglia di positività di ≥ 5 mm. Possono essere sottoposti ad un IGRA gli OS che rifiutino il TST o ne presentino controindicazione o siano immigrati da nazioni ad alta prevalenza TB e/o elevata prevalenza di vaccinati BCG.

Dopo due mesi verrà documentata l’eventuale conversione del TST, da 0 ad almeno 5 mm oppure da 1-9 ad almeno 10 mm in più, o dell’IGRA, da negativo a positivo. In caso di discordanza TST+/IGRA- si ripeterà l’IGRA dopo due mesi a causa della variabilità del periodo finestra dell’esame ⁹¹.

La radiografia del torace verrà effettuata a tutti gli OS cui venga riscontrata la conversione del TST o dell’IGRA e ai TST positivi al tempo 0.

Il trattamento verrà raccomandato a tutte le conversioni riscontrate (diagnosi di ITL da contatto).

Conclusioni

Gli OS rappresentano un’importante categoria di persone esposte al rischio di contrarre l’ITL e la TB attiva. La sorveglianza sanitaria degli OS è di importanza critica nel monitoraggio e nella valutazione di ogni programma mondiale di controllo dell’infezione tubercolare ². Nonostante questa forte raccomandazione, lo screening dell’ITL negli OS non è sempre ben strutturato nella visita preventiva, periodica e di indagine sui contatti.

Nella pratica clinica risulta a volte difficile validare gli esami immunologici dell’ITL. Il TST ne rappresenta ancora il test di riferimento; gli IGRA hanno indiscutibili vantaggi rispetto al TST, ma le attuali evidenze non sono sufficienti per consentirne un valido impiego in sostituzione, soprattutto nell’ambito dei programmi di monitoraggio seriale. Queste incertezze si ripercuotono sull’elaborazione dei diagrammi diagnostici e delle Linee Guida che attualmente forniscono raccomandazioni diversificate anche per quanto riguarda la categoria degli OS ⁶⁵.

La strategia diagnostica sequenziale potrebbe risultare la soluzione ottimale anche nella realtà italiana caratterizzata da alto reddito, bassa incidenza TB, bassa-media prevalenza di vaccinati BCG, prevalenza dell’ITL del 12% ⁶⁶, organizzazione dei servizi di prevenzione antitubercolare basata sul TST e non sul laboratorio. La scelta sequenziale presenta il miglior rapporto costo-beneficio ⁶⁸ e permette di evitare errori diagnostici e terapeutici supplendo meglio pertanto alla mancanza di un esame gold standard dell’ITL. Tale strategia è certamente migliorativa rispetto al passato allorché ci si basava solo sul TST ed attualmente non è sostituibile con la strategia che utilizza soltanto l’IGRA. Determinare il tempo soglia per il prelievo di un IGRA rispetto alla somministrazione del TST è attualmente cruciale e può rappresentare una priorità della ricerca per ulteriormente meglio convalidare la strategia diagnostica sequenziale. Per migliorare le conoscenze attuali occorre specificamente studiare i risultati degli IGRA nei giorni 1, 2, 3, 4, 5, 6 dal giorno della somministrazione del TST e nei giorni multipli del sesto, al fine di stabilire l’inizio e la fine del fenomeno ⁹². Inoltre va ricercata la soluzione all’attuale problema di sovrapposizione di due tipologie organizzative, gli attuali servizi di prevenzione ed i laboratori di analisi qualificati, al fine di evitare possibili frammentazioni del percorso diagnostico-terapeutico.

Il trattamento dell’ITL negli OS ed il provvedimento di “informare ed allertare” ¹ costituiscono senza dubbio un beneficio individuale e di salute pubblica per i casi di TB evitati anche per l’eventuale rara, ma ben conosciuta per gravi avvenimenti recenti, trasmissione inversa del contagio dall’OS ai pazienti.

Inoltre il “The Online TST/IGRA interpreter” elaborato dall’università canadese McGill potrebbe aiutare il clinico a valutare il rischio di progressione a malattia attiva ed il rischio di epatotossicità dell’isoniazide nel singolo OS ⁹³.

Gli algoritmi diagnostici proposti potrebbero essere utilizzati nella pratica clinica per la sorveglianza sanitaria degli OS in occasione della visita preventiva, delle visite periodiche e delle indagini post-esposizione a casi di TB attiva contagiosa.

Il presente lavoro vuol contribuire ad individuare le scelte più adeguate per la gestione dell’ITL nelle, a volte, difficili circostanze in cui ci si trova ad operare.

Figure e tabelle

Figura 1.Diagramma di flusso per diagnosi, terapia e monitoraggio dell’infezione tubercolare latente (ITL) alla visita preventiva.

Figura 2.Diagramma di flusso specifico per lo screening periodico (test seriali).

Figura 3.Algoritmo per indagine sugli OS Contatti di TB contagiosa in presenza di esami precedenti (alla visita preventiva o all’ultimo controllo periodico).

Figura 4.Algoritmo per OS Contatti in assenza di esami precedenti per ITL.

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