Versamento pleuropericardico non eosinofilo correlato all’acido valproico| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

È descritto un caso di versamento pleurico pericardico, insorto a seguito dell’assunzione di acido valproico, in una giovane donna di 57 anni. La peculiarità del caso è rappresentata dall’assenza di eosinofili nel liquido pleurico (4° caso dei 14 descritti sino ad ora), dalla presenza di versamento pericardico (2° caso) e dalla pronta regressione del quadro clinico e radiologico ottenuto con la sospensione del trattamento. Si ribadisce la necessità di non sottovalutare una possibile tossicità farmacologica sull’apparato respiratorio quando un quadro clinico non trovi una giustificazione eziologica alternativa.

Caso clinico

Una donna di 57 anni, non fumatrice, impiegata, è giunta alla nostra osservazione per febbre (> 38°C) ad andamento fluttuante da circa un mese, trattata con paracetamolo, resistente alla terapia antibiotica (beta-lattamici) associata a steroidi (metilprednisolone 16 mg/die) e comparsa, negli ultimi giorni, di dolore toracico sinistro associato a decubito obbligato a destra. Il medico curante aveva richiesto una radiografia del torace in regime di urgenza, trovando conferma al suo sospetto clinico: versamento pleurico sinistro (Figura 1). La paziente era ricoverata presso la U.O. di Pneumologia di Osimo; la toracentesi sn dava esito alla fuoriuscita di liquido giallo e l’esame chimico fisico dimostrava trattarsi di essudato. La ricerca del bK, l’esame microbiologico e l’esame citologico del liquido (presenza di granulociti neutrofili, mesoteli attivati e linfociti) non fornivano elementi qualificanti l’eziologia del versamento. A completamento dell’iter diagnostico, si richiedeva una TC del torace (Figura 2), che confermava la presenza di versamento pleurico sinistro ed evidenziava versamento pericardico. Agli esami di laboratorio si rilevava modesto rialzo dei leucociti ed aumento della VES; nella norma i test di funzionalità renale ed epatica. Si avanzava l’ipotesi che si trattasse di una pleuropericardite di natura infettiva, ma tutti i test sierologici per i virus pneumotropi risultavano negativi. Le condizioni cliniche della paziente peggioravano per la presenza di febbre continua. Si iniziava terapia con acido acetilsalicilico proseguendo la terapia antibiotica ad ampio spettro, senza miglioramento clinico; anzi, alla radiografia del torace si evidenziava incremento del versamento pleurico sinistro e comparsa di una minima quota a destra. A questo punto, decaduta l’ipotesi infettiva, abbiamo rivisto la storia clinica, analizzando in particolare le informazioni fornite durante la raccolta dell’anamnesi patologica, farmacologica e familiare. Dieci anni prima le era stata posta diagnosi di celiachia, per la quale aveva seguito una dieta priva di glutine, poi esclusa in occasione di una rivalutazione gastroenterologica di controllo con esame istologico di campione bioptico duodenale. Recentemente le era stato diagnosticato un disturbo bipolare, in seguito ad una manifestazione depressiva (evidenziatasi nei tre anni precedenti) con perdita dell’iniziativa vitale associata alla comparsa successiva di un episodio maniacale (l’anno precedente). La paziente aveva riferito che in seguito al trattamento con escitalopram, quetiapina e acido valproico a lento rilascio, quest’ultimo iniziato circa 4 aa prima, la condizione depressiva si era notevolmente ridotta. Poi in seguito all’episodio maniacale, erano state aumentate le dosi dei farmaci. Dopo alcuni mesi, il dosaggio dell’acido valproico era stato portato da 300 mg/die a 150 mg/die, poiché la paziente aveva riferito un importante incremento ponderale. La terapia in atto, al momento del ricovero, consisteva in acido valproico a rilascio prolungato (1/2 cp. da 300) 150 mg/die, escitalopram 10 mg/die, quetiapina 200 mg/die, bupropione 150 mg/die. Dall’anamnesi familiare scaturiva che la madre, affetta da leucemia mieloide cronica, dopo diversi anni di terapia con imatinib mesilato, aveva presentato versamento pleurico bilaterale, risultato negativo agli esami microbiologici, regredito immediatamente alla sospensione del farmaco antineoplastico.

Poiché l’assunzione di acido valproico può causare in rari casi versamento pleurico, abbiamo sospeso il farmaco e osservato nel giro di 72 ore completa remissione clinica e radiologica, confermata da ulteriore Rx torace dopo 7 gg. (Figura 3). La paziente ha rifiutato il rechallenge con acido valproico; è stata pertanto dimessa con la raccomandazione di non assumerlo più.

Discussione

Nella pratica clinica è fondamentale tener presente che qualsiasi quadro clinico-radiologico toracico inspiegabile e refrattario alle comuni terapie può essere la conseguenza di una reazione avversa da farmaco.

Nella pratica clinica qualsiasi quadro clinico-radiologico toracico inspiegabile e refrattario alle comuni terapie può essere la conseguenza di una reazione avversa da farmaco.

Nella maggior parte dei casi, queste reazioni sono reversibili alla sospensione del farmaco responsabile ¹. In particolare, per quanto concerne la patologia pleurica farmaco-indotta, essa può essere l’unica manifestazione di tossicità senza associarsi ad alterazioni del parenchima polmonare. I meccanismi patogenetici chiamati in causa sono: reazioni da ipersensibilità, stress ossidativo delle cellule mesoteliali, effetti tossici dose-dipendenti e induzione di infiammazione chimica ². Le classi farmacologiche interessate includono farmaci per l’apparato cardiovascolare (minoxidil, amiodarone -spesso con interessamento polmonare-, beta-bloccanti) ^3-5 farmaci biologici (interleukina-2, interleukina 11, inibitori della tirosin kinasi) ^6-8 e farmaci antineoplastici (bleomicina, methotrexate, ciclofosfamide) ^9-11.

La risomministrazione del farmaco non è sempre indispensabile per confermare il nesso di causa-effetto: nel nostro caso specifico, la paziente stessa ha rifiutato il rechallenge ma la completa regressione clinica radiologica documentata dopo la sospensione del farmaco è di per sé probante. Applicando lo score di Naranjo ¹² otteniamo un punteggio di 5, che rende probabile il ruolo eziologico dell’acido valproico.

La risomministrazione del farmaco non è sempre indispensabile per confermare il nesso di causa-effetto.

In letteratura, sono riportati soltanto 13 casi (a tutt’oggi pubblicati, 1 come abstract) ¹³ di versamento pleurico associato all’assunzione di acido valproico ¹⁴: 10 di questi caratterizzati da versamento di tipo essudatizio, con un’elevata percentuale di eosinofili (in media 50%), con risoluzione della pleuropatia in un tempo variabile dalla sospensione (da un minimo di alcuni giorni ad un massimo di 6 mesi) così come riepilogato nel lavoro di Abdelhamid ¹⁴; sempre nella tabella dello stesso articolo è riportato un altro caso di versamento di tipo trasudatizio con prevalenza di neutrofili (65%) e infine un solo caso di versamento di tipo essudatizio non eosinofilico (con prevalenza di linfociti). La coesistenza di versamento pericardico accanto al versamento pleurico è stato descritto, a nostra conoscenza solo in un altro caso ¹³.

Quello della nostra paziente rappresenta il 14° caso di versamento pleurico (e secondo pericardico) associato all’assunzione di acido valproico descritto in letteratura; tra tutti i casi riportati, il nostro è il 4° caso di versamento essudatizio non eosinofilico. Altra caratteristica distintiva del nostro caso è il basso dosaggio in uso (150 mg), nei confronti degli altri pazienti descritti, la lunga latenza clinica prima dello sviluppo del versamento pleurico (anche se in 4 dei casi riportati questo dato non è disponibile), la repentina scomparsa (pochi giorni) del reperto radiologico e il drammatico miglioramento clinico. Il meccanismo d’azione dell’acido valproico è attribuito al blocco dei canali del Na voltaggio-dipendenti e all’aumento dei livelli cerebrali di GABA, attraverso l’inibizione della ricaptazione neuronale del GABA e degli enzimi deputati alla sua degradazione (GABA-transaminasi, succinico-semialdeide-deidrogenasi). Il meccanismo biochimico con cui si sviluppa il versamento pleurico in seguito all’assunzione di acido valproico non è ancora chiaro: potrebbe trattarsi di una reazione di ipersensibilità al farmaco oppure di un’infiammazione della pleura con danno alle cellule mesoteliali ¹⁴.

Il meccanismo biochimico con cui si sviluppa il versamento pleurico in seguito all’assunzione di acido valproico non è ancora chiaro.

Sia la nostra paziente, sia sua madre, hanno sviluppato versamento pleurico in seguito all’assunzione a lungo termine di due farmaci ben distinti, con meccanismo d’azione diverso, indicazioni cliniche diverse. Così come l’acido valproico, l’imatinib viene metabolizzato prevalentemente per via epatica, soprattutto attraverso il sistema CYP3A4 ed è quindi controindicato nell’insufficienza epatica latente o manifesta per il potenziale rischio di grave epatotossicità. L’iperammonemia ¹⁵ può derivare dal blocco enzimatico a vari livelli del ciclo epatico dell’urea (soprattutto carbamilfosfatosintetasi, ornitiltranscarbamilasi e arginasi) che rappresenta la principale via di eliminazione dell’ammonio prodotto nell’organismo o per blocco enzimatico a livello epatico, cerebrale e renale del ciclo dell’acido glutammico (glutaminasintetasi e glutammatodeidrogenasi). Come abbiamo già affermato, l’uso di acido valproico è controindicato in presenza di noti deficit enzimatici del ciclo dell’urea. Concludiamo ribadendo come con la sospensione del farmaco si sia ottenuta una regressione clinica e radiologica nel giro di pochi giorni.

Figure e tabelle

Figura 1.Rx torace che evidenzia la presenza di versamento pleurico sn.

Figura 2.Scansione TC che documenta il versamento pleurico sn e pericardico.

Figura 3.Rx torace 5 giorni dopo la sospensione dell’acido valproico.

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