Disturbi Respiratori nel Sonno| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

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La steatosi epatica non alcolica (Nonalcoholic Fatty Liver Disease) è una condizione medica caratterizzata da accumulo o infiltrazione di grasso nel fegato che si distingue in: fegato grasso non su base alcoolica (NAFL) che è una condizione generalmente benigna in cui l’infiltrazione grassa non si accompagna ad una condizione infiammatoria; steatoepatite non alcoolica (NASH) in cui l’infiltrazione grassa si accompagna ad una condizione infiammatoria.

Per porre la diagnosi necessita che il soggetto non abbia una storia di abuso di alcool o altra causa come ad esempio un’infezione da virus dell’epatite C.

La steatosi epatica si sviluppa in un contesto di squilibrio di afflusso di trigliceridi al fegato e concomitante ridotta degradazione (ridotta beta ossidazione).

Lo studio di Minville et al. ¹ è il primo che ha valutato la prevalenza e la gravità della steatosi epatica non alcoolica (NAFLD) in un ampio campione di pazienti OSA (n. 226: 101 donne e 125 maschi) con un ampio range di BMI.

In studi su animali si è visto come l’ipossia cronica intermittente aumenti l’espressione di fattori chiave che inducono la neo-lipogenesi. Inoltre l’ipossia cronica intermittente è responsabile dell’aumento dei trigliceridi circolanti attraverso la riduzione dell’attività delle lipoproteinlipasi del tessuto adiposo e una ridotta rimozione di lipoproteine ricche di trigliceridi.

L’obesità determina numerose alterazioni metaboliche tra cui un aumento degli acidi grassi nel plasma con accumulo di lipidi nel fegato e nel muscolo aumentando così la già esistente resistenza all’insulina e aumentando il deposito di grasso a livello epatico.

In tutto questo l’ipossia cronica intermittente aumenta il contenuto di trigliceridi nel fegato e i livelli di citochine pro inflammatorie oltre ad indurre un severo stress ossidativo nel fegato.

C’è un effetto dose risposta tra la gravità dell’ipossia intermittente e le lesioni del fegato. Dalle analisi multivariate è emerso che fattori indipendenti per la steatosi del fegato sono i livelli di trigliceridi, l’insulino-resistenza e l’ipossiemia notturna o tempo totale notturno con saturazione di ossigeno < 90%.

La NAFLD è una ulteriore causa di disfunzione endoteliale che può contribuire alle conseguenze cardiometaboliche dell’OSA. Infatti, numerosi studi hanno dimostrato un’associazione tra OSA, aterosclerosi e malattia coronarica indipendente da età, sesso, e BMI. È stata anche segnalata un’associazione tra NAFLD e placche coronariche, e più recentemente con ispessimento della parete ventricolare sinistra e rimodellamento concentrico a livello di cuore.

Pertanto da questo studio emerge come l’obesità preesistente accentua gli effetti della ipossia notturna e che la steatosi epatica non alcoolica è uno dei meccanismi coinvolti nella disfunzione endoteliale dell’OSA.

In conclusione il lavoro dà sempre maggiore evidenza di come la NAFLD contribuisca all’aumento del rischio cardiometabolico con maggior esiti avversi cardiovascolari indipendentemente dai tradizionali fattori di rischio.

La pressione positiva continua nelle vie aeree (CPAP) rimane il trattamento di riferimento della Sindrome delle Apnee Ostruttive nel Sonno (OSA). In pazienti con OSA, la CPAP migliora le funzioni neurocognitive, riduce il rischio cardio e neurovascolare, migliora la qualità della vita e riduce il rischio di incidenti stradali. Nonostante questi vantaggi, molti pazienti non tollerano la CPAP e la rifiutano oppure sono solo parzialmente complianti. La ricerca continua a concentrarsi e sviluppare cure alternative e tra queste vi sono i dispositivi di modifica posturale (Postural Modification Device) che limitano il decubito supino durante il sonno. Affinché i PMDs trattino efficacemente l'OSA, i pazienti devono presentare gli eventi respiratori principalmente se non esclusivamente in posizione supina e devono avere un basso AHI in posizione non supina (AHIns).

Una strategia terapeutica alternativa deve comunque essere sempre più basata sull’analisi delle caratteristiche anatomiche e fisiologiche dei pazienti. La fenotipizzazione dovrebbe permettere di individuare la terapia più idonea per il singolo paziente.

Una importante categoria che è stata identificata è costituita da pazienti in cui l'OSA è più grave mentre stanno dormendo in posizione supina.

Per essere assegnato al gruppo con OSA supino-predominante, la definizione più comunemente adottata richiede che il rapporto tra l’indice di apnea ed ipopnea (AHI) nel sonno in posizione supina (AHIs) e l’AHI nel sonno non supina (AHIns) sia = 2.

Con questa definizione che è alquanto arbitraria, l'OSA supino-predominante colpisce il 50-60% dell’intera popolazione OSA e ha una marcata predominanza di pazienti maschi, più giovani e con più basso indice di massa corporea (BMI).

Gli obiettivi di questo studio sono stati pertanto quelli di documentare la ripetibilità dell’OSA supino-predominante definita su polisonnografie consecutive, per determinare se la coerenza del fenotipo supino-predominante può essere migliorata modificando questa definizione e per determinare se un AHIns basso è ripetibile da notte a notte.

I pazienti sono stati classificati come OSA posizionale sulla base delle due seguenti definizioni: OSA supino-predominante (spOSA), in cui il rapporto tra AHIs e AHIns è = 2:1; OSA supino-isolato (siOSA), in cui il rapporto tra AHIs e AHIns è = 2:1 e l’AHIns è < 5 eventi/ora.

Joosten et al. ² hanno indagato l’effetto di modificare queste definizioni aumentando il rapporto tra AHIs e AHIns.

Sulla base di questi risultati dovrebbe essere rivalutata la definizione arbitraria di OSA supina utilizzate fino ad ora (AHIs/AHIns = 2).

Con l’elevata ripetibilità di un AHIns < 10 eventi/ora, i soggetti di sesso maschile hanno probabilità di trarre beneficio dal trattamento con un PMD, se hanno una singola PSG, che dimostra un rapporto AHIs:AHIns = 4:1 e un AHIns < 10 eventi/ora. Perché questo accada l’OSA supino deve essere un fenotipo stabile e l’AHIns deve essere un dato costante nelle varie notti.

Gli autori concludono che la stabilità del fenotipo OSA supino può essere sostanzialmente migliorata da notte a notte per i soggetti di genere maschile quando viene applicata la definizione sulla base di una singola PSG: soggetti di sesso maschile con un rapporto di AHIs:AHIns = 4:1 e un AHIns < 10 eventi/ora.

Questo risultato ha implicazioni rilevanti per i medici in quanto permette di identificare in modo attendibile un gruppo di pazienti che possono trarre beneficio dal trattamento di modifica posturale nel sonno.

La conformazione fisica è un determinante importante per la sindrome delle apnee ostruttive nel sonno (OSA) e l’obesità è un importante fattore di rischio per l'OSA.

In questo studio sono stati confrontati i tratti fisiologici chiave in 18 soggetti sovrappeso/obesi senza OSA con 25 pazienti sovrappeso/obesi con OSA e 11 soggetti normopeso non apnoici e in questi soggetti sono state valutate alcune caratteristiche fisiologiche chiave dell’apnea ostruttiva notturna come la collassabilità delle vie aeree superiori con la Pcrit (attraverso la riduzione della pressione positiva applicata), la reattività dei muscoli delle vie aeree superiori (con l’EMG del genioglosso), il loop gain (con l’aumento dei drive ventilatorio) e la soglia dell’arousal (con la misura della pressione all’epiglottide).

La conclusione più importante a cui sono giunti Sands et al. ³ è che i soggetti sovrappeso/obesi senza OSA hanno una maggiore reattività muscolare dei soggetti OSA e dei controlli che invece presentano una risposta del muscolo genioglosso simile. Lo studio ha anche confermato che gli individui sovrappeso/obesi senza apnea hanno una Pcrit maggiore rispetto ai pazienti sovrappeso/obesi con OSA; mentre la collassabilità degli individui sovrappeso/obesi senza apnea è maggiore (Pcrit maggiore) quando confrontati con soggetti di controllo normopeso.

Il loop gain è aumentato nei soggetti sovrappeso/obesi, rispetto ai soggetti di controllo normopeso, indipendentemente dal fatto che abbiano o meno l'OSA. Un aumento del loop gain sarebbe un importante meccanismo aggiuntivo attraverso cui le persone che aumentano di peso diventano predisposte per l'OSA. Un possibile meccanismo è l’aumento della leptina circolante nei soggetti sovrappeso, che è nota aumentare la chemosensitività.

La soglia dell’arousal è risultata invece elevata nei pazienti con OSA rispetto a soggetti di controllo normopeso; ossia l’arousal si presenta solo al raggiungimento di pressioni più basse. In definitiva i dati dimostrano che gli individui sovrappeso/obesi senza apnea presentano risposte aumentate dei muscoli delle vie aeree superiori che certamente contribuiscono a prevenire il collabimento faringeo contrapponendosi all’effetto dell’incremento ponderale sulla collassabilità delle vie aeree superiori.

Non bisogna dimenticare come tra i meccanismi della ridotta collassabilità delle vie aeree superiori in soggetti sovrappeso/obesi senza apnea rispetto ai pazienti con apnea con simile BMI abbiano un ruolo rilevante le caratteristiche cranio-facciali che forniscono una maggiore riserva anatomica.

Queste vantaggiose differenze strutturali sono probabilmente sotto controllo genetico, data la natura familiare della struttura delle vie aeree superiori e dell’OSA.

La conclusione è che soggetti sovrappeso/obesi senza apnea contrastano un iniziale deficit anatomico delle vie aeree superiori con una rafforzata responsività dei muscoli dilatatori durante il sonno per evitare l’apnea. Per contrasto non c’è nessuna evidenza di una riduzione del loop gain o un aumento della soglia dell’arousal paragonati ai pazienti con OSA.

Il chiarimento dei meccanismi che in questa popolazione sottendono alle risposte muscolari aumentate può fornire indicazioni per nuovi futuri trattamenti dell’OSA.

Riferimenti bibliografici

1. Minville C, Noëlle Hilleret M, Tamisier R. Nonalcoholic fatty liver disease, nocturnal hypoxia, and endothelial function in patients with sleep apnea. Chest. 2014; 145:525-33.
2. Joosten SA, O’Donoghue FJ, Rochford PD. Night-to-night repeatability of supine-related obstructive sleep apnea. Ann Am Thorac Soc. 2014; 11:761-9.
3. Sands SA, Eckert DJ, Jordan AS. Enhanced upper-airway muscle responsiveness is a distinct feature of overweight/obese individuals without sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190:930-7.