C’è ancora la Mantoux nel cassetto dello specialista? Il punto di vista dell’infettivologo| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

IL PUNTO DI VISTA DELL’INFETTIVOLOGO

Infezione tubercolare latente

Usando un approccio clinico pragmatico, l’infezione tubercolare latente è definita dalla presenza di una risposta immunitaria specifica a M. tuberculosis rilevata dal test cutaneo tubercolinico dell’intradermoreazione secondo Mantoux o un saggio di rilascio di IFN-γ (IGRA), in assenza di sintomi e criteri microbiologici e radiologici di tubercolosi attiva ^{1 2}.

L’infezione tubercolare latente è definita dalla presenza di risposta immunitaria specifica a M. tuberculosis rilevata dal test dell’intradermoreazione tubercolinica secondo Mantoux.

L’infezione tubercolare latente può progredire a malattia tubercolare dopo un declino della risposta immunitaria, come dopo infezione da HIV, malnutrizione, o dopo uso di farmaci immunosoppressori somministrati per un trapianto o per malattie autoimmuni.

Intradermoreazione secondo Mantoux

Caratteristiche del prodotto

Questo test è in uso da circa 100 anni. Consiste nell’iniezione intradermica della tubercolina o proteina purificata derivato (PPD), che induce una risposta di ipersensibilità di tipo ritardato. Il PPD è una miscela grezza di antigeni molti dei quali sono condivisi da M. tuberculosis, M. bovis, M. bovis Bacillus Calmette Guerin (BCG) e diverse specie di micobatteri ambientali. La reazione è misurata in “mm” di diametro di indurimento, 48-72 h dopo l’iniezione di antigene ^{1 2}.

Caratteristiche della reazione immunologica

Dal punto di vista istologico, il modello classico di infiltrazione cellulare durante una risposta di ipersensibilità di tipo ritardato suggerisce che la migrazione cellulare sia bifasica, che comprende inizialmente un’infiltrazione cellulare non specifica (neutrofili) che si verifica anche in soggetti non sensibilizzati, e successivamente da una seconda infiltrazione, di tipo specifico, mediata principalmente da cellule T CD4 di memoria con fenotipo CD45RO ³.

Cut-off di lettura

In base alla grandezza dell’infiltrato cutaneo, sono stati definiti dei cut-off per definire una reazione positiva tenendo conto di vari fattori, quali la vaccinazione con BCG, la data di esposizione a M. tuberculosis (recente verso remota), l’immunocompromissione dovuta a infezione da HIV o a terapia immunosoppressiva ⁴. Queste stime sono state fatte basandosi su studi realizzati nel corso di vari decenni ed hanno coinvolto centinaia di migliaia di pazienti nel mondo⁵. Queste analisi sono state poi fondamentali per proporre politiche sanitarie che hanno promosso la terapia preventiva su larga scala con conseguente riduzione della riattivazione della malattia ⁵.

Gli IGRA sono stati introdotti solo recentemente e quindi non si è ancora pensato alle possibilità di definire cut-off diversi in base alle caratteristiche del paziente. Al momento è stata proposta solo un’attenzione particolare a risultati che sono all’interno della cosiddetta “zona grigia” (gray-zone) ⁶.

Accuratezza diagnostica dell’intradermoreazione secondo Mantoux

Non esiste un gold standard di riferimento per la diagnosi di infezione tubercolare latente poiché non si può isolare il M. tuberculosis. Di conseguenza, come surrogato dello standard si usa lo stato di tubercolosi attiva^7-8. Diverse metanalisi riportano una sensibilità della Mantoux per diagnosi di malattia attiva intorno al 65-77% ed una specificità del 99% tra i non-BCG-vaccinati e del 96% tra i gruppi a basso rischio BCG-vaccinati ^{7 8}. Tuttavia, in una meta-analisi condotta su pazienti arruolati con sospetto di malattia tubercolare, la specificità per TB attiva diminuisce (59-79%)⁷. Questo test quindi non può distinguere tra tubercolosi attiva e infezione tubercolare latente ^{7 9 10}.

La Mantoux non può distinguere tra tubercolosi attiva e infezione tubercolare latente.

Per quanto attiene i dati relativi alla possibilità del test di predire lo sviluppo di tubercolosi, si è stimato che il valore predittivo negativo è elevato (99%); diversamente, il valore predittivo positivo, è stato valutato come debole, con un rischio relativo di circa 2-3 considerando sia studi condotti in paesi ad alta che a bassa prevalenza ^11-15.

Limiti

Sebbene largamente utilizzata, la Mantoux ha alcune limitazioni (Tabella I). Essendo un test immunologico la sua capacità di risposta dipende dalla integrità del sistema immunitario. Quando questa si riduce, si possono avere riduzioni drammatiche di sensibilità come ad esempio in corso di infezione da HIV, o terapie immunosoppressive per trapianto, o insufficienza renale cronica, malattie autoimmunitarie, uso di farmaci biologici ^{2 15 16}. Dall’altra parte, la specificità può essere ridotta in caso di esposizione a micobatteri non-tubercolari (NTM) ed a vaccinazione con BCG anche se, dopo 10 anni, l’effetto della vaccinazione sull’esito della risposta intradermica è limitato ¹⁷. Inoltre sono possibili errori sistematici di lettura, non essendo un test automatizzato di laboratorio. Infine il test può essere falsamente negativo in una persona con infezione tubercolare remota, motivo per cui si consiglia la sua ripetizione dopo 20 giorni, almeno nei soggetti che riferiscano test positivi precedenti (effetto booster).

Potenziali benefici da confermare nel tempo

In uno studio prospettico multicentrico condotto recentemente dal TBnet in 17 centri europei su 1537 persone arruolate con immunodeficit di diversa natura si è valutato quale tra i test disponibili per la diagnosi di infezione tubercolare latente avesse la migliore capacità di predire lo sviluppo di TB attiva a 5 anni¹⁵. In questo studio sono stati usati contemporaneamente l’intradermoreazione di Mantoux e i 2 test IGRA. Si è dimostrato che, tra i pazienti con infezione da HIV seguiti nel tempo, l’intradermoreazione di Mantoux aveva il valore predittivo più alto per lo sviluppo di tubercolosi a due anni dopo l’esecuzione del test (3,26 casi/100 persone-anno) rispetto ai test IGRA [T SPOT TB (1,80/100 persone-anno) e QuantiFERON TB Gold In tube (1,37/100 persone-anno)]. Risultati simili sono stati ottenuti dopo 1 e 5 anni di follow-up. Questo studio è molto interessante, ma necessita comunque di essere confermato.

Linee guida Italiane

Recentemente sono state stilate 2 linee guida italiane di aggiornamento delle raccomandazioni sull’attività di controllo della tubercolosi ^{18 19}.

Gestione dei contatti e della tubercolosi in ambito assistenziale

Si raccomanda l’esecuzione dell’intradermoreazione di Mantoux nello screening dei contatti non vaccinati con BCG che siano stati esposti a pazienti con tubercolosi bacillifera. Si definisce il test come positivo qualora si rilevi un infiltrato cutaneo del diametro pari o superiore a 5 mm dopo 48-72 ore dall’inoculazione.

Si raccomanda l’esecuzione dell’intradermoreazione di Mantoux nello screening dei contatti non vaccinati con BCG che siano stati esposti a pazienti con tubercolosi bacillifera.

Negli individui vaccinati con BCG, l’uso dei test IGRA è raccomandato come test di conferma nei pazienti risultati positivi all’intradermoreazione. La negatività del test IGRA può essere considerata indicativa di assenza di infezione tubercolare anche in presenza di positività dell’intradermoreazione di Mantoux ¹⁸.

Prevenzione della tubercolosi negli operatori sanitari e soggetti ad essi equiparati

Negli operatori sanitari si conferma la raccomandazione di eseguire l’intradermoreazione di Mantoux. Si puntualizza che l’utilizzo esclusivo dei test IGRA, se disponibili, può essere valutato se il gruppo in esame ha alti tassi di vaccinazione con BCG o se sono attesi alti tassi di positività all’intradermoreazione di Mantoux ¹⁹.

Conclusioni

L’intradermoreazione di Mantoux è in uso da circa 100 anni. Pur presentando dei limiti di accuratezza (in termini di specificità e sensibilità) e di esecuzione (per la riproducibilità), è importante avere la consapevolezza che questo test è stato valutato nel corso degli anni in numerose popolazioni seguite nel tempo portando ad una standardizzazione del test ^{4 5}. Sono stati stabiliti cut-off in base al tipo di esposizione (recente o remota), allo stato di immunosoppressione del paziente (infezione da HIV, immunodeficit indotti da terapia con biologici per malattie autoimmunitarie o da immunosoppressori per trapianto), all’età (popolazione pediatrica) ^{2 15 16 20 21}.

Pur presentando limiti di accuratezza ed esecuzione la Mantoux è stata valutata in numerose popolazioni seguite nel tempo portando ad una standardizzazione del test.

Le informazioni sui test IGRA sono numerose, ma non ancora organizzate in modo sistematico come è stato possibile fare nel corso dei decenni scorsi per il test cutaneo. Inoltre l’intradermoreazione di Mantoux può essere eseguita in popolazioni numerose, secondo alcuni studi, in termini probabilmente più economici rispetto agli IGRA ²². Non comporta l’esecuzione di prelievi di sangue e l’organizzazione logistica di spedire il prelievo ad una struttura esterna (un laboratorio).

In conclusione, in base a quanto riportato, l’intradermoreazione di Mantoux ha ancora un posto significativo nel cassetto dello specialista.

Figure e tabelle

Riferimenti bibliografici

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