Limitazione del flusso espiratorio ed ostruzione delle vie aeree non sono definizioni intercambiabili nei pazienti con BPCO| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

La Broncopneumopatia CronicaOstruttiva (BPCO) è una condizione patologica dell’apparato respiratorio caratterizzata da ostruzione al flusso aereo, cronica e parzialmente reversibile. Nonostante il termine ostruzione sia nell’acronimo, nei documenti internazionali si utilizza“airflow limitation”, tradotto in italiano come “flusso- limitazione” (FL). Questa in realtà indica una condizione fisiopatologica in cui l’aumento della pressione transpolmonare non determina più alcuna variazione del flusso aereo. La FL è la principale responsabile dell’iperinsufflazione polmonare dinamica (DH). Alcune pubblicazioni hanno dimostrato che bronco-ostruzione e FL non coincidono. Scopo di questo lavoro è di esaminare la relazione fra presenza di FL, gravità di bronco ostruzione, intrappolamento aereo, e iperinsufflazione statica in un gruppo di pazienti con BPCO con diversa gravità dell’ostruzione bronchiale. I risultati dimostrano che il fenomeno della FL non è predittibile dagli altri elementi esaminati. È quindi necessario accertare la presenza di FL nell’indagine funzionale respiratoria nei pazienti con BPCO.

Introduzione

La Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) è una “condizione patologica dell’apparato respiratorio caratterizzata da ostruzione al flusso aereo, cronica, progressiva, e parzialmente reversibile, cui contribuiscono in varia misura alterazioni bronchiali (bronchite cronica), bronchiolari (malattia delle piccole vie aeree) e del parenchima polmonare (enfisema)” ¹. La principale causa è rappresentata dall’inalazione di sostanze nocive, in particolare il fumo di tabacco ². Clinicamente si manifesta con tosse e catarro cronici e/o dispnea, inizialmente da sforzo e successivamente anche a riposo. La riduzione del flusso aereo è conseguenza sia della ridotta forza di retrazione elastica del polmone sia di ostruzione conseguente ad una eccessiva limitazione del flusso aereo dovuta a riduzione del calibro delle vie aeree e distruzione parenchimale, associate a fenomeni di infiammazione e rimodellamento, soprattutto a livello delle vie aeree periferiche (diametro < 2 mm) ^1-4.

Nonostante il sostantivo “ostruzione” sia compreso nell’acronimo di BPCO, i documenti internazionali utilizzano, nella descrizione delle anomalie funzionali che caratterizzano la patologia stessa, il termine “airflow limitation”, tradotto in italiano come “flusso-limitazione” (FL) ¹. Da un punto di vista strettamente fisiopatologico per “ostruzione” si intende qualunque meccanismo intrinseco od estrinseco alle vie aeree, di impedimento allo scorrimento del flusso a valle della (ridotta) pressione alveolare. La “limitazione” evoca un preciso meccanismo in cui l’aumento della pressione transpolmonare non determina più alcuna variazione del flusso aereo ⁵. La limitazione del flusso aereo è una condizione che si verifica in tutte le persone: nessuno dispone di un “flusso illimitato”. Anche un soggetto normale e persino un atleta da agonismo divengono flusso-limitati ad elevati livelli di ventilazione.

La iperinsufflazione polmonare dinamica in corso di esercizio fisico o di riacutizzazione di BPCO è uno dei principali determinanti della dispnea.

La differenza non è trascurabile, in quanto la FL, più dell’ostruzione generalmente intesa, contribuisce alla iperinsufflazione polmonare dinamica (DH) conseguente alla compressione delle vie aeree durante l’espirazione in corso di esercizio fisico e/o di riacutizzazione di BPCO ^6-9. La DH è uno dei principali determinanti della dispnea ⁵. Diverse pubblicazioni hanno dimostrato che bronco-ostruzione e FL non coincidono, né esiste un rapporto di progressione per cui la FL si verifica solamente o prevalentemente nei pazienti con broncostruzione grave ¹⁰. Lo scopo di questo lavoro è di esaminare la relazione tra presenza di FL e gravità di broncostruzione in un gruppo di pazienti con diversa gravità dell’ostruzione bronchiale, secondo la tradizionale classificazione, tuttora largamente impiegata, GOLD 2007 ¹¹ e secondo la classificazione del Documento intersocietario italiano ¹.

Scopo di questo lavoro è esaminare la relazione tra presenza di FL e gravità di broncostruzione.

L’analisi è stata estesa al rapporto tra flusso-limitazione, da un lato, e misure di intrappolamento aereo ed iperinflazione polmonare dall’altro.

Materiali e metodi

Pazienti

Sono stati esaminati retrospettivamente i dati di funzionalità e meccanica respiratoria di 31 pazienti, 24 maschi e 7 femmine, seguiti presso l’ambulatorio di Fisiopatologia Respiratoria degli Ospedali Riuniti di Bergamo, e per i quali era stato possibile raccogliere tutti i dati richiesti. I criteri di inclusione sono stati: diagnosi di BPCO in fase di stabilità clinica e assunzione di regolare terapia inalatoria (secondo le correnti linee guida internazionali). La presenza di riacutizzazione nel mese precedente, e la presenza di patologie delle vie aeree superiori sono stati invece motivi di esclusione. 10 soggetti (32%) erano in ossigenoterapia domiciliare a lungo termine (OTLT) al momento dell’esecuzione delle prove di funzionalità respiratoria.

Tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato al trattamento dei dati personali.

Misure

Le prove di funzionalità respiratoria includevano (tramite PFT MS, Analyzer Unit, Erich Jaeger GmbH, Germany):

1. la spirometria semplice, con la misurazione di Capacità Vitale Forzata (CVF) e volume espiratorio massimo nel primo secondo (FEV₁) ottenuti da una espirazione forzata;
2. la misurazione dei volumi polmonari con metodo della diluizione dell’elio con il medesimo strumento. Tutte le prove sono state eseguite al mattino in accordo con i criteri ATS/ERS in posizione seduta ¹².

I valori teorici di riferimento per i dati di funzionalità respiratoria sono stati ricavati dalle equazioni CECA 1983 ¹³. Ogni paziente ha eseguito un wash-out di almeno 12 ore in caso di utilizzo di broncodilatatori a lunga durata d’azione β₂-agonisti (LABA: salmeterolo o formoterolo) e di almeno 24 ore in caso di utilizzo di anticolinergici (LAMA: tiotropio) e/o di combinazione LABA+CSI (CSI: corticosteroidi inalatori).

Per le misure di meccanica respiratoria è stato utilizzato uno strumento in grado di registrare i segnali di Pressione all’apertura delle vie aeree (Pao) alla bocca e del flusso aereo (V’) (Direc/NEP, model 201A, Raytech Instruments, Canada). I segnali analogici di flusso e di pressione alla bocca, misurati tramite pneumotacografo e trasduttore di pressione, sono stati convertiti in digitale ad una frequenza di campionamento di 100Hz, (Hans Rudolph Inc Pediatrics, Kansas City, Mo). Prima di ogni misurazione sono state eseguite le calibrazioni sia per lo pneumotacografo, che per il trasduttore di pressione. La FL è stata espressa come fenomeno “tutto-o-nulla”, cioè presente o assente, e non come percentuale del volume espirato. Tutte le misurazioni sono state effettuate in posizione seduta, con l’applicazione di una clip nasale (Figura 1).

Con lo stesso dispositivo, inoltre, sono state misurate:

1. le massime pressioni respiratorie di occlusione alla bocca (MRPs) a Volume residuo (VR) per la Massima pressione inspiratoria (MIP) ed a Capacità polmonare totale (CPT) per la Massima pressione espiratoria (MEP) in accordo con le linee guida ATS/ERS ^{14 15}.
2. la Pressione di occlusione inspiratoria a 100 millisecondi (P0.1) quale indice di attivazione del “drive” respiratorio neuromuscolare, applicando allo pneumotacografo la valvola a solenoide Rapid Valve TM (Direc/NEP, model 201A, Raytech Instruments, Canada) ¹⁶.

La presenza di FL espiratoria è stata misurata con la tecnica della pressione espiratoria negativa (NEP).

La presenza di FL espiratoria è stata misurata con la tecnica della pressione espiratoria negativa (NEP): che consiste nell’applicazione di una pressione negativa esterna di -5 cmH₂O alla bocca del paziente durante una espirazione a riposo, a volume corrente, in posizione seduta ^{17 18}. Tale pressione negativa è generata da un sistema di Venturi, connesso allo pneumotacografo e ad una bombola di aria compressa. La valvola ad aria compressa si apre quando il paziente espira ad un flusso espiratorio > 30 mL/secondo, ed entro 100 millisecondi l’apparecchio raggiunge il picco di pressione negativa e lo mantiene per tutta la durata della fase espiratoria dell’atto respiratorio. La pressione negativa generata alla bocca del paziente incrementa in maniera artificiale il gradiente pressorio tra gli alveoli (Pa) e la bocca stessa (Pao). La FL espiratoria è individuata quando l’aggiunta della NEP non provoca un aumento del flusso espiratorio per una parte o per l’intero ciclo di applicazione della pressione negativa sul tracciato dell’espirazione corrente, come illustrato in Figura 2 ^{10 17 18}. Lo strumento per ottenere la NEP genera sulla curva espiratoria una parte iniziale dipendente dalle vie aeree extratoraciche.

Sono stati valutati inoltre: la distanza percorsa al test del cammino dei 6 minuti, il grado soggettivo di dispnea ¹⁹ secondo la scala del “modified” Medical Research Council (MRC) e il BODE Index ²⁰.

Analisi statistica

Tutti i dati descritti sono espressi come media ± deviazione standard (DS). I valori di funzionalità e di meccanica respiratoria sono stati analizzati mediante il test di analisi della distribuzione della varianza (ANOVA ad una via), selezionando come valore di significatività una p < 0,05.

Risultati

Le caratteristiche antropometriche ed i dati basali della funzione respiratoria dei pazienti sono riportati nella Tabella I. Tutti i soggetti presentavano: un elevato grado di ostruzione al flusso aereo, una significativa iperinsufflazione polmonare a riposo, un elevato drive neuromuscolare (P0.1) e una ridotta MIP. Il BODE index si localizza nel secondo quartile. Il MRC medio è di 1,6.

Tutti i valori sono espressi come media ± DS. BMI: Body Mass Index; CV: Capacità vitale; CVF: Capacità vitale forzata; FEV₁: Volume espiratorio forzato nel primo secondo; VR: Volume residuo; CI: Capacità inspiratoria; CFR: Capacità funzionale residua; CPT: Capacità polmonare totale; P0.1: Pressione di occlusione nei primi 100 ms di inspirazione; MIP e MEP: Massime pressioni inspiratoria e espiratoria; 6MWT: Test del cammino in 6 minuti (metri camminati).

Su 31 pazienti, 17 (55%) non mostrano flusso limitazione, mentre 14 (45%) evidenziano FL in posizione seduta, con la tecnica NEP (Tabella II).

Nei pazienti FL, rispetto ai pazienti non FL, sono significativamente inferiori i valori di FEV₁ (p = 0,014) di FEV₁/VC (p < 0,001) e di riserva inspiratoria (CI/CPT, p = 0,007). Inoltre, la P0.1 è significativamente maggiore (p = 0,001), nei pazienti FL, così come la tendenza all’intrappolamento aereo stimato con il rapporto VR/CPT (p = 0,025). Non sono state rilevate ulteriori differenze significative tra i due gruppi.

La Figura 3 mostra la distribuzione dei pazienti con e senza FL nelle quattro classi GOLD proposte nel documento internazionale del 2007 ¹.

In media il FEV₁ è significativamente inferiore nei pazienti con FL tuttavia vi è una evidente sovrapposizione delle misure individuali. La maggior parte dei pazienti si trova nelle classi GOLD 3 e 4 (75%), cioè con grave bronco-ostruzione. In questo gruppo la FL è distribuita in maniera simile. Infatti, risultano 12 pazienti per gruppo con FL e senza FL. La Figura 4 e la Figura 5 mostrano la distribuzione del soggetti con e senza FL secondo il valore di CI/CPT e VR/CPT rispettivamente. In entrambi i casi la differenza è statisticamente significativa nella media, ma la sovrapposizione dei singoli punti è palese.

Discussione

I risultati di questo studio dimostrano che i termini di “ostruzione” al flusso e “flusso-limitazione”, intesa in senso fisiopatologico, non possono essere utilizzati come sinonimi. Esistono infatti pazienti con grave ostruzione, definita secondo la tradizionale classificazione GOLD negli stadi III e IV, che non presentano limitazione spontanea al flusso espiratorio a riposo, almeno per quanto riguarda la misura tramite la tecnica NEP. D’altra parte esistono pazienti, anche se il numero di questi è poco rappresentato nel presente studio, che pur avendo una ostruzione moderata (ossia GOLD II), presentano flusso limitazione alla NEP. Questi dati confermano ed estendono i risultati ottenuti da precedenti studi ¹⁰. Viene qui ulteriormente proposto un confronto sulla base di parametri di “air trapping” (VR/CPT) e del reciproco dell’iperinsufflazione polmonare, cioè la riserva inspiratoria (CI/CPT).

I pazienti con flusso limitazione hanno una più grave ostruzione, una maggior iperinsufflazione, un maggiore intrappolamento aereo e una minore riserva inspiratoria.

Nella media, come visibile nella Tabella III e nelle Figure 3-5, i pazienti con flusso limitazione hanno una più grave ostruzione, una maggior iperinsufflazione, ed un maggiore intrappolamento aereo. Tuttavia, le figure 3-5 dimostrano un elevato livello di sovrapposizione individuale. Inoltre, anche il valore della scala MRC è maggiore nei pazienti con FL rispetto ai pazienti senza FL. Questo risultato è piuttosto diverso da quello ottenuto da Eltayara ¹⁰ in cui è riportata una correlazione tra il grado di FL, espresso con uno score elaborato, e la scala MRC. A parte il complesso meccanismo che sta alla base della dispnea ²¹ e che può rendere credibile il raggiungimento di risultati diversi, esistono due ulteriori differenze. Diversamente da Eltayara et al. ¹⁰, nel presente studio la FL non è stata espressa come % del volume corrente espirato, ma come fenomeno “tutto-o-nulla”. Inoltre è stata esaminata una popolazione sia minore come numerosità sia meno distribuita nelle classi di ostruzione. Questa scelta è stata fatta sulla base di opportune considerazioni fisiopatologiche, infatti la conseguenza principale della FL è l’impossibilità di usare i muscoli espiratori per aumentare il flusso espiratorio. Questo avviene anche se la FL è presente solo nell’ultima parte dell’espirazione e non necessariamente per tutto il corso del volume corrente espirato.

In questo lavoro è stata utilizzata la tecnica della NEP per evidenziare la flusso limitazione a volume corrente. Questa tecnica fu introdotta da Milic-Emili et al. prima in pazienti meccanicamente ventilati ¹⁷ e successivamente applicata a soggetti in respirazione spontanea ¹⁸. Tradizionalmente, un modo diverso per riconoscere la FL si ottiene confrontando la curva flusso-volume a respiro corrente e quella descritta da un’espirazione forzata. La sovrapposizione dei flussi espiratori nelle due condizioni, cioè la coincidenza dei flussi espiratori correnti con il flusso espiratorio massimale/forzato, identifica la FL. Nel presente lavoro non è stata utilizzata questa tecnica per la scarsa affidabilità del posizionamento del volume corrente con l’attrezzatura in uso. È inoltre da considerare che la “tecnica della coincidenza” presenta un grave limite nella dimensione del volume corrente. È noto infatti che il boccaglio provoca un aumento artificioso del volume corrente il quale può facilmente raggiungere valori pari o superiori ad 1 L, cioè un valore ben lontano dal volume corrente spontaneo. In quelle condizioni, la coincidenza del flusso espiratorio corrente con i flussi massimali diviene solo la conseguenza dell’elevato volume corrente. Poiché, tutti i soggetti raggiungono prima o poi la condizione di flusso limitazione se la ventilazione è sufficientemente elevata, si ritiene che la NEP sia una tecnica più affidabile ed oggettiva di quella della “coincidenza” per classificare un soggetto come flusso limitato a riposo, oltre ad essere più in linea con il principio fisiologico descritto ⁵.

Come scritto in precedenza, la distribuzione dei soggetti analizzati è insufficiente per trarre conclusioni sui pazienti con ostruzione moderata. Tuttavia è possibile concordare con Eltayara et al. ¹⁰ sulla presenza di pazienti con grave broncoostruzione e assenza di flusso limitazione (Figura 3). Questo dato può spiegare la comune osservazione di pazienti con BPCO avanzata che tuttavia esercitano un’attività giornaliera normale e non accusano particolare dispnea nelle attività quotidiane ²². Inoltre, nonostante i pazienti con flusso limitazione dimostrino un grado più elevato, nella media, di intrappolamento aereo (Figura 5) e di iperinsufflazione polmonare (Figura 4), esiste anche in questi casi una evidente sovrapposizione dei dati individuali. In riferimento alla Figura 4, ove sono riportati i valori di CI/CPT, che riflettono una speculare alterazione della CFR, è necessario ricordare che l’iperinsufflazione polmonare dipende da diversi meccanismi, tra cui la perdita di forza di retrazione elastica del polmone, la resistenza complessiva delle vie aeree, la durata dell’espirazione corrente. La flusso limitazione, determinata dalla compressione dinamica delle piccole vie aeree per la perdita dei setti interalveolari di sostegno ⁴ è uno dei meccanismi, per cui non è sorprendente che la relazione tra riduzione della riserva inspiratoria e presenza o meno di flusso limitazione sia significativa nella media ma presenti una evidente sovrapposizione delle singole misure. Analogamente, il volume residuo non è determinato solo dalla limitazione del flusso alla fine dell’espirazione, ma anche dalla completa chiusura delle piccole vie aree. È noto che, negli stadi avanzati della BPCO, la chiusura delle piccole vie aeree avviene in modo disomogeneo ad un volume in parte, ma non completamente, superiore alla CFR ²³. Non è pertanto sorprendente che ad una significativa differenza media possa non corrispondere un chiaro “cut-off” sui dati individuali tra i due gruppi di pazienti flusso limitati e non flusso limitati proprio per la molteplicità e la complessità dei meccanismi fisiopatologici coinvolti.

Diversamente da Eltayara et al., non sono stati raccolti i dati nella posizione supina. È noto che la posizione supina determina una riduzione delle CFR (17,5) per l’espansione del contenuto addominale nel torace. Questo porta ad un aumento sia della flusso limitazione sia del volume di chiusura delle piccole vie aeree. Se da un lato questo rappresenta un limite dello studio, dall’altro dimostra che la NEP è utilizzabile con facilità nei normali percorsi diagnostici e di monitoraggio dei pazienti con BPCO.

I risultati di questo lavoro dimostrano che i termini limitazione ed ostruzione al flusso non dovrebbero essere usati come sinonimi nei pazienti con BPCO stabile.

In conclusione, i risultati di questo lavoro dimostrano che i termini limitazione ed ostruzione al flusso non dovrebbero essere usati come sinonimi nei pazienti con BPCO stabile. Sono la conseguenza di differenti meccanismi fisiopatologici. In particolare esistono pazienti con grave broncostruzione, iperinsufflazione polmonare e intrappolamento aereo che non presentano flusso limitazione. Questo può aiutare a capire come pazienti apparentemente molto compromessi esercitino senza difficoltà le attività connesse alla loro vita quotidiana e si rivolgano quindi al medico di famiglia o specialista di riferimento, solo in una fase avanzata della malattia. Questa ipotesi andrebbe verificata su popolazioni più vaste e possibilmente studiando anche il possibile effetto della terapia farmacologica.

Figure e tabelle

Figura 1.Rappresentazione del sistema di acquisizione dei dati di meccanica respiratoria e della determinazione della flusso-limitazione espiratoria.

Figura 2.A sinistra il tracciato temporale di Flusso e di Pressione alla bocca all’applicazione della NEP. Sulla destra la curva flusso/volume del respiro in cui è applicata la NEP e di quella precedente di controllo.

Figura 3.FEV₁ e Classi GOLD, nei pazienti con FL e senza FL (Non FL).

Figura 4.Riserva inspiratoria espressa come CI/CPT, nei pazienti con e senza flusso-limitazione espiratoria, rispettivamente FL e Non FL.

Figura 5.Intrappolamento aereo, espresso come Indice di Motley (VR/CPT), nei pazienti con e senza flusso-limitazione espiratoria, rispettivamente FL e Non FL.

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