La medicina “personalizzata” in Pneumologia| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

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La medicina personalizzata, anche e forse meglio definita “medicina di precisione”, si fonda sul presupposto di offrire ad ogni singolo paziente il miglior percorso diagnostico e terapeutico basato sulle caratteristiche intrinseche del paziente stesso e sull’accuratezza degli interventi ^{1 2}; la domanda spontanea è: “Non è quello che si fa dai tempi di Ippocrate?”.

La “medicina di precisione” si basa sul presupposto di offrire il miglior percorso diagnostico e terapeutico secondo le caratteristiche intrinseche del singolo paziente.

La grossa differenza è che oggi si hanno a disposizione strumenti diagnostici e terapeutici che possono caratterizzare i pazienti in maniera estremamente precisa, fino alle singole mutazioni del DNA coinvolte nelle patologie interessate, e che permettono di scegliere degli interventi “mirati” ai difetti o meccanismi patogenetici delle singole condizioni patologiche; tutto questo dovrebbe risultare in una maggiore efficacia e minore tossicità dei nostri trattamenti.

Un esempio perfetto in questo contesto è rappresentato dalle forme di adenocarcinoma polmonare con mutazioni dell’epidermal growth factor receptor (EGFR): l’avanzamento delle conoscenze in questo campo ha rivoluzionato il modo in cui ci prendiamo cura di questi pazienti, in quanto test molecolari per l’identificazione delle mutazioni sono ormai diventati routine in tutti i laboratori di anatomia patologica, e gli inibitori delle tirosin chinasi sono diventati il gold standard per il trattamento di queste forme. Tali nuovi farmaci stanno fornendo a pazienti con malattia in stadio avanzato una sopravvivenza molto più lunga con effetti collaterali quasi trascurabili se confrontati con i vecchi regimi di chemioterapia basati sul platino ³. La base di questo cambiamento risiede nella possibilità di poter analizzare grosse quantità di dati, prodotte con le tecniche più svariate, per identificare cosa è importante nella patologia di un singolo paziente ^4-6. Si tratta di un cambiamento molto forte rispetto, ad esempio, ai canoni della medicina basata sull’evidenza, nella quale l’efficacia degli interventi terapeutici (ma anche diagnostici) andava provata su grosse coorti di pazienti randomizzati proprio per annullare l’effetto della variabilità delle caratteristiche dei singoli pazienti o di sottogruppi di pazienti. La randomizzazione assicurava l’assenza di grosse differenze tra i gruppi di studio e di controllo, assicurando che l’effetto fosse solo il risultato dell’intervento in studio.

Il nuovo approccio pone delle domande estremamente interessanti e di non facile risposta:

1. se ogni paziente ha una storia a sé stante, come possiamo valutare l’efficacia dei nostri interventi? Siamo abituati a misurare gli eventi in termini di probabilità di successo o di danno di un intervento su un gruppo di pazienti simili per caratteristiche demografiche e cliniche, e sappiamo benissimo quanto sia difficile ottenere delle dimensioni campionarie almeno decenti dal punto di vista del potere statistico anche su patologie tutto sommato comuni; il caratterizzare i pazienti in maniera così minuziosa comporterà per forza di cose una grossa riduzione delle dimensioni campionarie e la necessità di vasti studi multicentrici per ottenere delle casistiche che abbiano un significato, almeno secondo i canoni della statistica medica degli ultimi 30 anni. La medicina personalizzata o di precisione si basa sulla possibilità di poter usare in clinica strumenti ad alto contenuto di dati.
2. la medicina personalizzata o di precisione si basa sulla possibilità di poter usare in clinica strumenti ad alto contenuto di dati (“high content data”) come microarray e strumenti di “omica” che sono stati usati solo in ambito di ricerca pre-clinica; chiunque abbia lavorato un minimo con uno qualsiasi di questi strumenti sa benissimo che i metodi statistici ed i modelli usati per l’interpretazione dei dati ottenuti da queste metodiche sono ancora in uno stato di validazione relativamente iniziale; basti ricordare che sono stati necessari quasi dieci anni di discussioni per la validazione dei soli DNA e RNA-microarray. Questi strumenti sono sufficientemente accurati e sicuri per essere utilizzati nella pratica clinica? E come possiamo testare il loro valore in un setting clinico?
3. la medicina personalizzata offre comunque enormi speranze per i pazienti con malattie non curabili e degenerative/progressive; come poter coniugare l’enorme bisogno e le speranze dei pazienti, la mancanza di prove certe di efficacia ed i costi, non certo bassi, di un tale approccio? Sempre più oncologi negli Stati Uniti trattano pazienti neoplastici portatori di mutazioni “non validate” con farmaci “off-label”, sulla base di analisi di mutazione delle cellule tumorali ^{7 8}. Un esempio di questo approccio è rappresentato da Steve Jobs, che fu trattato per anni per un cancro del pancreas con composti anche “pre-clinici” sulla base di analisi mutazionali ripetute ogni volta che il suo tumore si riattivava ⁹. È chiaro però che questo approccio non è accessibile a tutti per gli enormi costi, ed è difficile pensare come i sistemi sanitari possano investire su di esso e renderlo una risorsa aperta a tutti i cittadini; questi problemi sollevano domande anche di carattere etico.

La medicina personalizzata offre enormi speranze per i pazienti con malattie non curabili e progressive ma questo approccio non è accessibile a tutti per gli enormi costi.

Una possibilità per tagliare i costi della sanità, per indirizzare le risorse attuali verso nuovi interventi e per completare le possibilità della medicina di precisione è oggi offerta dalla digitalizzazione della sanità e dalla possibilità di aumentare la partecipazione attiva del paziente attraverso le nuove tecnologie basate sulla rete ¹⁰. Le nuove tecnologie di comunicazione e “l’internet delle cose” (“internet of things”) offrono la possibilità di trasformare il paziente stesso nel principale attore della collezione dei dati clinici, che possono oggi essere virtualmente ottenuti “24/7” con il solo aiuto di uno smartphone; già oggi è possibile registrare in tempo reale praticamente tutte le attività di un paziente, misurare pressione arteriosa, frequenza cardiaca, saturazione e qualità del sonno con dei micro-chip, senza alcun bisogno di operatore sanitario o di contatto con le strutture sanitarie. La così detta “eHealth” (o Health2.0) rappresenta una componente importantissima della medicina di precisione, ed i sistemi sanitari più avanzati contano di poter ridurre i costi della sanità altrimenti eccessivi proprio attraverso la digitalizzazione dei dati clinici e l’abbattimento delle barriere di comunicazione con il paziente.

La “eHealth” è una componente importantissima della medicina di precisione per poter ridurre i costi della sanità attraverso la digitalizzazione dei dati e l’abbattimento delle barriere di comunicazione con il paziente.

L’integrazione dei dati ottenuti in tempo reale dai pazienti con le informazioni cliniche classiche e con i registri di patologia offrirà presto nuovi strumenti che ci permetteranno di selezionare in maniera molto più precisa ed efficiente quali pazienti hanno bisogno di un intervento sanitario ed in quali tempi. Anche in questo campo sarà importantissimo creare nuovi sistemi statistici per la gestione di enormi quantità di dati, un po’ come sta avvenendo in finanza per la previsione dei trend di mercato ¹¹. È possibile immaginare che super-computer come IBM Watson entreranno presto a fare parte della nostra pratica clinica, rendendo possibile la sintesi delle enormi quantità di informazioni fornite dalla “internet of things” ¹². I problemi da superare anche in questo campo non sono ovviamente pochi, e riguardano ancora come provare la sicurezza ed efficacia di questi interventi.

Nella serie che inizia in questo numero della Rassegna cercheremo di esplorare gli albori della medicina personalizzata (o di precisione) in pneumologia, con la speranza che essa ci offra presto nuovi strumenti e rimedi soprattutto per le patologie respiratorie ancora non curabili. Il primo contributo tratterà il tema “Medicina personalizzata e fibrosi polmonare idiopatica” a cura di Stefania Cerri e Fabrizio Luppi della Università di Modena ¹³.

Riferimenti bibliografici

1. Jameson JL, Longo DL. Precision Medicine - personalized, problematic, and promising. N Engl J Med. 2015; 372:2229-34.
2. Precision medicine. (Brief article). Nature. 2015; 520:268.
3. Rosell R, Bivona TG, Karachaliou N. Genetics and biomarkers in personalisation of lung cancer treatment. Lancet. 2013; 382:720-31.
4. Committee on a Framework for Development a New Taxonomy of Disease National Research Council Author. Toward precision medicine: building a knowledge network for biomedical research and a new taxonomy of disease. National Academies Press: Washington, DC, USA.
5. Kohane IS. Ten things we have to do to achieve precision medicine. Science. 2015; 349:37-8.
6. Mirnezami R, Nicholson J, Darzi A. Preparing for precision medicine. N Engl J Med. 2012; 366:489-91.
7. Rubin MA. Health: make precision medicine work for cancer care. Nature. 2015; 520:290.
8. Mullard A. Use of personalized cancer drugs runs ahead of the science. Nature [Internet]. 2015. Publisher Full Text
9. Isaacson W. The Exclusive Biography. Simon & Schuster: New York; 2011.
10. Srivastava S, Pant M, Abraham A, Agrawal N. The technological growth in eHealth services. Comput Math Methods Med. 2015; 2015:894171.
11. IBM. Big Data and Analytics - Watson Foundations - United States [Internet]. 2014. Publisher Full Text
12. Doyle-Lindrud S. Watson will see you now: a supercomputer to help clinicians make informed treatment decisions. Clin J Oncol Nurs. 2015; 19:31-2.
13. Cerri S, Luppi F. Medicina personalizzata e fibrosi polmonare idiopatica. Rass Patol App Respir. 2015; 30:327-34.