La patologia pleurica neoplastica| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

La patologia neoplastica della pleura è frequente in medicina respiratoria. Questa breve revisione affronta, in termini educazionali, le caratteristiche epidemiologiche, nosografiche e di presentazione clinica delle neoplasie pleuriche. Analizza la gestione della diagnosi con particolare attenzione al gold standard per questo fine: la toracoscopia medica. Al termine puntualizza le due competenze terapeutiche specifiche in mano agli pneumologi: la pleurodesi e la terapia fibrinolitica intrapleurica.

Definizione ed epidemiologia

La patologia pleurica neoplastica si caratterizza per la presenza di infiltrazione neoplastica maligna della pleura parietale e/o viscerale. I tumori pleurici hanno una discreta incidenza e sono fra i più letali e meno curabili.

I tumori pleurici hanno una discreta incidenza e sono fra i più letali e meno curabili.

Le neoplasie della pleura si dividono in primitive e secondarie, queste ultime sono metastatiche o causate da un impegno pleurico di malattia ematologica neoplastica sistemica.

Le forme primitive sono molto più rare, a parte nelle aree dove l’economia si è sviluppata con la produzione e l’utilizzo dell’amianto, che è la causa della maggioranza dei mesoteliomi.

Le forme secondarie sono frequenti: circa il 15% delle neoplasie a partenza da qualsiasi organo determina un coinvolgimento della pleura ^1-3.

Il versamento pleurico è la manifestazione più comune dei tumori pleurici ed è stato stimato che le neoplasie della pleura siano la terza causa dopo lo scompenso cardiaco e le infezioni polmonari di versamento pleurico. In USA si calcola vi siano ogni anno 80-160.000 nuove diagnosi di versamento pleurico neoplastico ^{4 5}.

Le neoplasie della pleura producono sintomatologia respiratoria importante, in primo luogo la dispnea, che lo pneumologo deve risolvere o ridurre, facendo diagnosi di certezza e trattamento sia specifico che palliativo.

La sopravvivenza è limitata nelle forme metastatiche e dipende dal tipo di neoplasia primitiva, con una media di 6 mesi, più breve per il tumore del polmone e più lunga per il tumore ovarico e della mammella, in cui si raggiungono i 15 mesi ⁶. Nel mesotelioma primitivo della pleura la sopravvivenza italiana media è 10-12 mesi ^{7 8}.

Neoplasie pleuriche primitive

I tumori maligni primitivi della pleura sono relativamente rari. È stato calcolato che abbiano un’incidenza di 2,8 casi per 100.000 ricoveri in nord America ⁹. Il più comune è il mesotelioma maligno, neoplasia derivante dalle cellule mesoteliali, che rappresenta il 90% di tutte le forme primitive e la cui incidenza varia nelle aree geografiche a seconda dell’esposizione della popolazione all’asbesto che è la causa della maggioranza dei casi ¹⁰. L’incidenza del mesotelioma in assenza di amianto è stata calcolata in un caso per milione di persone. In alcune aree italiane, a causa dell’enorme utilizzo di amianto fino agli anni ’90, si è arrivati ad una incidenza di oltre 22 casi su centomila nei maschi ¹¹. La latenza media tra esposizione e diagnosi di mesotelioma è molto lunga: oltre 40 anni ¹². Il tumore in alcuni casi si verifica anche in assenza di esposizioni all’amianto note: sono segnalati casi dopo una terapia radiante ^{13 14}, infiammazione pleurica cronica ¹⁵, e cancerogeni chimici ¹⁶; inoltre sono stati descritti mesoteliomi maligni familiari ¹⁷. Il mesotelioma che insorge dopo radioterapia per linfoma ha una latenza (21 anni) e un’età media (45 anni) minori rispetto al mesotelioma da asbesto, con una sopravvivenza maggiore (32 mesi) ¹⁸.

Dal punto di vista istologico il mesotelioma maligno si esprime in forma epitelioide, in forma sarcomatoide, ed in forma bifasica o mista.

L’asbesto raggiunge la pleura attraverso le vie aeree e produce un danno alle cellule mesoteliali con flogosi e risposta fibrosante, fino a determinare le placche calcifiche, e può anche innescare un processo carcinogenetico il cui meccanismo è tuttora non conosciuto ¹⁹. Le cellule mesoteliali sono poco differenziate e hanno la possibilità e la capacità di differenziarsi morfologicamente sia nel tipo epiteliale che in quello fibroblastico. Così dal punto di vista istologico il mesotelioma maligno si esprime in forma epitelioide, in forma sarcomatoide, ed in forma bifasica o mista. La sopravvivenza è diversa fra le varie forme istologiche, 16 mesi per l’epitelioide e sotto i 10 mesi per le altre ^{7 8}; anche la risposta alla chemioterapia è diversa, per cui è necessario arrivare ad una definizione istologica precisa.

Le altre neoplasie primitive della pleura sono il tumore fibroso solitario varietà maligna, i sarcomi (sinovialsarcoma, angiosarcoma, emangioendotelioma epiteliale, rabdomiosarcoma, fibrosarcoma, condrosarcoma, istiocitoma fibroso maligno, ecc.), il linfoma pleurico primitivo, il timoma pleurico primitivo, il melanoma primitivo, il carcinoide primitivo della pleura ⁹.

Il tumore fibroso solitario maligno, che deriva dalle cellule dello strato mesenchimale submesoteliale, rappresenta fino al 40% del totale dei tumori fibrosi ²⁰; la diagnosi è istologica e immunoistochimica, generalmente eseguita dopo asportazione chirurgica.

Il linfoma pleurico primitivo è raro, il 2% dei linfomi, e si manifesta con versamento o massa. È stato chiamato “primary-effusion-lymphoma (PEL)” e in altri casi “pyothorax-associated-lymphoma (PAL)”. Il primo è causato da herpes virus 8 umano o Epstein-Barr virus (EBV) ed è correlato alla infezione da HIV; il secondo si associa a piotorace cronico tubercolare e ad infezione da EBV ²¹.

La diagnosi è istologica e immunoistochimica e, nella maggioranza dei casi, si tratta di linfomi B a grandi cellule.

I sarcomi primitivi della pleura sono molto rari e si possono confondere con il mesotelioma sarcomatoide; sono descritti tutti i tipi di sarcoma e la diagnosi è istologica e immunoistochimica.

Il carcinoide, il timoma e il melanoma primitivi della pleura sono stati descritti in modo aneddotico ^{9 22}.

Neoplasie pleuriche metastatiche da tumori solidi

Il coinvolgimento pleurico metastatico è frequente e rappresenta la terza causa di patologia della pleura. Le cellule tumorali trovano la via della pleura per contiguità da sedi adiacenti, attraverso i linfatici o per via ematica.

Il coinvolgimento pleurico metastatico è frequente e rappresenta la terza causa di patologia della pleura.

Le cellule tumorali producono sostanze che inducono l’essudazione ²³ e determinano versamento pleurico. In presenza di versamento pleurico, la sopravvivenza del paziente con malattia neoplastica è limitata: dopo toracentesi la mortalità è risultata essere del 37% a 30 gg e 77% ad un anno, e in caso di versamento bilaterale diventa del 68% a 30 gg e 84% a un anno ²⁴. Tutte le neoplasie possono metastatizzare alla pleura in via teorica, nella pratica il più frequente è il tumore polmonare (37,5% dei versamenti maligni), seguito dalla neoplasia mammaria (16,8%), dai tumori tratto genitourinario (9,4%) e dal tratto gastrointestinale (6,9%), rari i melanomi e i timomi ⁶.

Nel 7-15% del coinvolgimento pleurico maligno non è conosciuta una malattia neoplastica e quindi la diagnosi di primitività si esegue sulla pleura.

Il carcinoma polmonare si presenta con versamento pleurico nel 16% dei casi ²⁵ ed è la causa più frequente di versamento pleurico maligno nell’uomo, nella femmina prevale il versamento da neoplasia mammaria ⁶. Tutti i tipi istologici del carcinoma polmonare possono provocare versamento pleurico maligno e nel 40% sono adenocarcinomi ²⁶. La presenza di versamento pleurico metastatico nel carcinoma polmonare è un fattore prognostico negativo ^{25 27}.

In presenza di versamento pleurico e sospetta neoplasia polmonare, la diagnosi e la stadiazione si effettuano con prelievi pleurici.

In presenza di versamento pleurico e sospetta neoplasia polmonare, la diagnosi e la stadiazione si effettuano con prelievi pleurici (citologia su liquido o istologia da toracoscopia medica) ²⁸. Le metastasi pleuriche determinano uno stadio IV di malattia nel non-microcitoma. Nel microcitoma un versamento pleurico maligno è presente in oltre il 20% dei casi ²⁹. La presenza di metastasi pleuriche stadia il microcitoma in malattia “estesa”.

La diagnosi istologica, piuttosto che citologica, permette di acquisire materiale congruo per la determinazione dello stato mutazionale EGFR e riarrangiamento gene ALK, con conseguente target-therapy.

Neoplasie ematologiche

Il coinvolgimento pleurico nelle malattie ematologiche non è raro: nel 30% dei linfomi Hodgkin toracici ³⁰, nel 20% dei non Hodgkin ³¹, nel 5% delle leucemie ³².

Nel mieloma il coinvolgimento pleurico è raro, meno dell’1%, e aneddotico ³² e in oltre 80% dei casi sono tipo IGA. I linfomi rappresentano l’11,5% dei versamenti pleurici maligni e ne sono la terza causa dopo il carcinoma polmonare e quello mammario ⁶. Uno studio riporta che il 10% delle citologie positive nei versamenti maligni sono linfomi NH ²⁶, in altre casistiche questa percentuale è molto inferiore e la citologia falsamente negativa ^{33 34}. La diagnosi si esegue con l’istologia, meglio in toracoscopia ^{32 35}.

Presentazione clinica

La neoplasia pleurica primitiva o metastatica può avere vari tipi di presentazione: versamento pleurico, pneumotorace (PNX), lesioni espansive senza versamento come ispessimenti, masse, nodulazioni. I quadri clinici possono essere multipli: lesioni pleuriche, versamento e PNX possono coesistere.

La neoplasia pleurica primitiva o metastatica può avere vari tipi di presentazione.

Il mesotelioma ha come quadro di presentazione il versamento pleurico in oltre il 90% dei casi, masse, ispessimenti e PNX nei casi residuali ¹¹; in rari casi si può avere idro-PNX.

Nella Figura 1 è riportato un caso di mesotelioma bifasico presentatosi con versamento pleurico e massa aggettante nel torace.

Nelle metastasi pleuriche sono sicuramente più rari sia il PNX sia le lesioni espansive pleuriche senza versamento, anche se è stato riportato che a livello autoptico il 40% delle metastasi non hanno versamento ⁴.

Il PNX associato a metastasi è rarissimo ³⁶, generalmente è riportato nei tumori polmonari, nei sarcomi e nel carcinoma tiroideo, specie durante chemioterapia ^{37 38}.

Vi sono varie ipotesi eziopatogenetiche alla base di un PNX in corso di tumore polmonare: 1) invasione diretta di tessuto neoplastico nel cavo pleurico; 2) il tumore determina un’ostruzione bronchiale o bronchiolare con meccanismo a valvola per cui vi è iperdistensione con rottura del polmone; 3) rottura di una bolla nel contesto di enfisema determinata da alterazione della architettura polmonare causata dalla neoplasia ^39-41. Solo nel primo caso la pleura è interessata dalla neoplasia; in presenza di pneumotorace e sospetta neoplasia polmonare, la toracoscopia diventa necessaria per la diagnosi di metastasi e per la stadiazione della neoplasia.

Il versamento pleurico e il PNX determinano sintomi respiratori come dispnea, dolore toracico e tosse secca in oltre il 90% dei casi, mentre gli ispessimenti o masse o noduli non danno dispnea e per questo sono quadri di presentazione clinici rari, diventando più comuni come riscontro autoptico. I sintomi associati alle neoplasie pleuriche senza versamento o PNX sono generalmente il dolore toracico e la tosse secca. Nella Figura 2 viene riportato un caso di metastasi senza versamento in cui l’unico sintomo era una tosse secca soggettivamente importante.

Diagnosi

Il percorso diagnostico iniziale della patologia pleurica maligna è diverso a seconda della presenza di versamento pleurico, di PNX o di lesioni pleuriche senza versamento.

In presenza di versamento, evenienza più frequente, il liquido pleurico deve essere drenato con la finalità di ridurre la sintomatologia respiratoria e di ottenere materiale su cui eseguire l’esame chimico-fisico e citologico.

Il percorso diagnostico iniziale della patologia pleurica maligna è diverso a seconda della presenza di versamento pleurico, di PNX o di lesioni pleuriche senza versamento.

L’aspirazione del liquido pleurico può essere eseguita mediante toracentesi o tramite posizionamento di tubo di drenaggio di piccole dimensioni (8-12 Fr) che, se la quantità di liquido pleurico fosse notevole, è preferibile al fine di eseguire un’aspirazione completa e “dolce”, evitando al paziente la sintomatologia legata alla riespansione rapida del polmone.

L’aspirazione del liquido pleurico può essere eseguita mediante toracentesi o tramite posizionamento di tubo di drenaggio di piccole dimensioni (8-12 Fr).

La presenza di un tubo di drenaggio in sede endopleurica permette inoltre di escludere un polmone incarcerato e di eseguire procedure terapeutiche quali la pleurodesi e la fibrinolisi ⁶.

Il liquido pleurico nelle patologie maligne è un essudato nel 95% dei casi, ma è necessario tenere presente che nel 5% è un trasudato ⁴².

I marker neoplastici sul liquido pleurico non sono utili per la diagnosi ⁴³; la mesotelina dosata sul liquido pleurico potrebbe essere utilizzata per indirizzare ad un eventuale sospetto di mesotelioma epitelioide ⁴⁴.

La ricerca di cellule neoplastiche nel versamento pleurico maligno primitivo o metastatico ha una sensibilità poco maggiore al 50% ed una specificità del 97,6% se confrontata con l’istologia in toracoscopia ³⁴. La sensibilità si alza di un 27% inviando il secondo prelievo ⁴⁵ e poi rimane sostanzialmente identica, per cui non è utile inviare il terzo prelievo. La bassa sensibilità è dovuta in modo particolare al mesotelioma, in cui si riduce a poco più del 40%; nel mesotelioma sarcomatoide è raro trovare cellule neoplastiche nel liquido pleurico ³⁴.

La citologia su LP aumenta di sensibilità e raggiunge un 70-80% nel carcinoma polmonare ^{25 33 45} e nelle altre metastasi.

Nel mesotelioma la diagnosi citologica produce comunque solo un sospetto e la diagnosi di certezza deve essere istologica ⁴⁶, con il riscontro di infiltrazione maligna oltre la sottomucosa della pleura.

Nel versamento pleurico maligno primitivo o metastatico ci si limita ad una diagnosi o un sospetto diagnostico con sola citologia, soprattutto quando il paziente non è in grado di affrontare esami più invasivi come la toracoscopia.

Nei casi in cui non sia presente versamento, la diagnosi deve essere ottenuta mediante prelievi endoscopici, la toracoscopia rimane il GOLD standard ⁴⁷, qualora sia possibile o con biopsie pleuriche eco-TC guidate.

La toracoscopia medica

La toracoscopia medica è un esame semplice e sicuro ⁴⁸. Con l’avvento della ecografia toracica si può eseguire in sicurezza anche nei pazienti senza versamento o PNX, basta la presenza di una linea pleurica mobile ⁴⁹.

Le complicanze sono basse (2-5%) e sono di tipo minore come l’enfisema sottocutaneo; la mortalità è sotto lo 0,1% ^{50 51}.

La toracoscopia ha una sensibilità diagnostica maggiore del 90% e superiore alla biopsia pleurica TC guidata con meno complicanze importanti rispetto la stessa.

La toracoscopia ha una sensibilità diagnostica maggiore del 90% ⁶ e superiore alla biopsia pleurica TC guidata ⁵² con meno complicanze importanti rispetto la stessa. La sensibilità della toracoscopia raggiunge un valore molto vicino al 100% nel tumore polmonare ⁵³ annullando la probabilità di falsi negativi ⁵⁴.

Il quadro toracoscopico delle patologie maligne secondarie sulla pleura parietale è vario ⁵⁵:

1. noduli-vegetazioni unici o multipli, di varie dimensioni su pleura normale (Figura 3A e B);
2. infiltrazione diffusa con sovvertimento del disegno pleurico (Figura 3C);
3. quadro misto di noduli e infiltrazione diffusa (Figura 3D);
4. ispessimento aspecifico senza sovvertimento del disegno pleurico (Figura 3E).

Il quadro toracoscopico anche nel mesotelioma è variabile con lesioni della pleura eterogenee, in dimensioni e forma, colore e consistenza, margini e impianto, localizzate e diffuse ^{11 56 57}.

Si possono avere:

1. noduli (1-10 mm) (Figura 4A);
2. vegetazioni o masse (> 10 mm) (Figura 4B);
3. ispessimento tipo pachipleurite (Figura 4C);
4. flogosi aspecifica (Figura 4D);
5. quadri misti.

La presenza di placche fibroialine bianche e dure, a volte con aspetto a gocce di cera, sono espressione di pregressa esposizione all’amianto ⁵⁸. I quadri macroscopicamente non neoplastici, genericamente infiammatori, nei quali la dimostrazione del mesotelioma è una “sorpresa” istologica, sono poco frequenti, 1,2% ⁵⁶ - 6,5% ⁵⁷, ma da tenere in considerazione.

Le biopsie si eseguono sulla pleura parietale, sotto controllo visivo, ed in particolare sulle lesioni focali, noduli e vegetazioni; sulla pleura ispessita e sovvertita è opportuno eseguirle in modalità random. Se non presenti chiare lesioni focali, è indicato eseguire oltre 10 biopsie, con biopsie profonde sui crateri di altri prelievi, al fine di verificare l’infiltrazione della malattia nel mesotelioma.

La toracoscopia medica è utile per la stadiazione con la descrizione di lesioni a carico della pleura viscerale (Figura 4E).

Biopsia pleurica transtoracica

Nei casi in cui la toracoscopia medica non è eseguibile per motivi tecnici, il prelievo istologico si esegue con biopsia transtoracica alla “cieca”, con guida TC o sotto guida ecografica.

La biopsia con ago tranciante sotto guida TC è risultata avere una sensibilità nettamente superiore alla biopsia alla cieca con ago di Abrams: 87% vs 47% ⁵⁹. L’utilizzo della guida TC innalza nettamente la sensibilità anche del prelievo con ago di Abrams, portandola comunque non oltre l’87% ⁵⁴. La biopsia con ago tranciante ecoguidata ha dimostrato una sensibilità dall’80 all’84% ^{60 61}.

La scelta della guida fra ecografia e TC è generalmente dettata dalla esperienza, dalle collaborazioni con i radiologi e dalle risorse tecnologiche locali. Il metodo da preferirsi è quello che può utilizzare lo pneumologo in prima persona.

Pleurodesi

La pleurodesi è la fusione dei due foglietti pleurici ottenuta mediante mezzi chimici, fisici o meccanici allo scopo di obliterare lo spazio pleurico. Essa rappresenta una procedura terapeutica e trova indicazioni nel pneumotorace, nei versamenti pleurici neoplastici, nei versamenti pleurici benigni recidivanti, nel chilotorace.

Nelle neoplasie pleuriche primitive e secondarie, con versamento o pneumotorace, la pleurodesi è la terapia palliativa che lo pneumologo deve fare per evitare recidive di versamento o pnx e per ridurre la dispnea.

L’efficacia della pleurodesi è dovuta ad una diffusa reazione infiammatoria allo stimolo chimico o meccanico ed una attivazione locale della cascata coagulativa con deposito di fibrina e successiva sclerosi della pleura parietale e della pleura viscerale ⁶².

La pleurodesi trova indicazioni nel pneumotorace, nei versamenti pleurici neoplastici, nei versamenti pleurici benigni recidivanti, nel chilotorace.

L’efficacia della pleurodesi dipende dalla area di pleura “sana” presente: meno malattia neoplastica e maggiore efficacia.

Un basso valore del pH del liquido pleurico (< 7,15), sarebbe un fattore predittivo negativo per la probabilità di riuscita ⁶³.

I corticosteroidi riducono la risposta pleurodesica ⁶².

La pleurodesi non è indicata in caso di polmone che non si riespande con impossibilità alle pleure di aderire fra loro. Molte sostanze chimiche sono state usate per produrre una pleurodesi e la migliore di queste per l’efficacia, la sicurezza, e il basso costo è tutt’oggi il talco ⁶⁴ utilizzato in Europa con granulimetria maggiore di 10 μm ⁶⁵. Il talco si può introdurre durante toracoscopia medica (“talcpoudrage”) o con tecnica “slurry”, mediante tubo di drenaggio anche di piccole dimensioni 8-12 Fr.

Il talcaggio toracoscopico avrebbe una lieve maggiore efficacia rispetto allo slurry nelle metastasi di carcinoma polmonare e della mammella ⁶⁶. La dose ottimale di talco da introdurre nel cavo pleurico non è chiaramente determinata: usualmente si utilizzano 4-5 gr nebulizzato in toracoscopia ⁶⁷ e 2 gr diluito in 50 cc di soluzione fisiologica portata a temperatura corporea in “slurry”. Dopo il talcaggio si applica una aspirazione continua endopleurica di 20 cmH₂O, fino al drenaggio giornaliero di meno di 200 cc di liquido pleurico o all’assenza di aria in caso di PNX. Dato che il talcaggio determina una pleurite chimica di tipo granulomatoso da corpo estraneo (Figura 5), il paziente può accusare febbre e dolore per 2-3 giorni, da prevenire e trattare con oppiacei e paracetamolo.

Terapia fibrinolitica intrapleurica

La somministrazione di fibrinolitici intrapleurici è una seconda opzione terapeutica in mano agli pneumologi. Nei versamenti pleurici neoplastici organizzati e con loculazioni, la terapia con urokinasi ⁶⁸ e streptokinasi ⁶⁹ ha mostrato di ridurre la dispnea incrementando l’aspirazione del liquido pleurico, con una riespansione del polmone al fine di eseguire successivamente un talcaggio ⁷⁰.

Conclusione

La SC Pneumologia e lo pneumologo si trovano spesso a dover gestire la patologia pleurica neoplastica e devono essere in grado di fornire una diagnosi certa, una stadiazione puntuale sia nel mesotelioma che nelle neoplasie metastatiche, il drenaggio del liquido pleurico per risolvere la dispnea in acuto, la terapia endopleurica per risolvere i sintomi a medio termine e migliorare la qualità della vita.

La Pneumologia ha una storia e una cultura ben solida in questo campo e la SC Pneumologia e lo pneumologo hanno le competenze per rispondere ai bisogni di salute in questo ambito.

Figure e tabelle

Figura 1.Quadro TC (A), ecografico (B) e toracoscopico (C) di mesotelioma bifasico che si è presentato con versamento pleurico e massa aggettante (frecce).

Figura 2.Presentazione di lesioni multiple metastatiche ad entrambe le pleure senza versamento pleurico da adenocarcinoma polmonare: A) TC torace con noduli multipli; B) nodulino (freccia azzurra) alla ecografia, che ha mostrato una pleura mobile; C) alla toracoscopia medica presenza di lesioni nodulari multiple in entrambe le pleure, su cui fu eseguita diagnosi istologica mediante prelievi bioptici sotto controllo visivo.

Figura 3.Quadri toracoscopici di metastasi pleuriche: A) massa unica su pleura normale; B) noduli multipli su pleura normale; C) infiltrazione diffusa con quasi totale perdita del normale disegno pleurico; D) quadro misto di infiltrazione e noduli; E) apparente quadro di flogosi cronica.

Figura 4.Quadri toracoscopici di mesoteliomi: A) noduli; B) vegetazione con accanto placca asbestosica; C) pachipleurite e placche, si osserva anche sondino endopleurico 8 Fr; D) ispessimento aspecifico; E) noduli sulla pleura viscerale e placche sulla parietale.

Figura 5.Quadro istologico (EE) di granulomatosi pleurica da corpo estraneo con istiociti che stanno “mangiando” (includono) il talco (zone ipertrasparenti a forma allungata come quella indicata dalla freccia), biopsia eseguita dopo talcaggio pleurico.

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