Trattamento personalizzato dei pazienti con BPCO in fase stabile| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

Nella pratica clinica non esiste più alcuna giustificazione per un nichilismo terapeutico in quanto oggi il trattamento personalizzato farmacologico e non farmacologico dei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) in fase stabile, in accordo con le attuali linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del Progetto Mondiale BPCO, è sicuramente in grado di diminuire i sintomi respiratori, migliorare la capacità e la tolleranza allo sforzo e la qualità di vita del paziente, di prevenire in parte le riacutizzazioni, anche gravi, della malattia e di diminuirne la mortalità. Tuttavia, gli unici due provvedimenti terapeutici dimostratisi finora sicuramente efficaci nel diminuire la mortalità nei pazienti con BPCO in fase stabile sono: 1) la completa sospensione del fumo di tabacco, e 2) l’ossigenoterapia domiciliare a lungo termine limitatamente ai pazienti con BPCO e grave insufficienza respiratoria cronica refrattaria ad un trattamento ottimale con farmaci broncodilatatori ed antinfiammatori. Al contrario il trattamento farmacologico personalizzato della BPCO in fase stabile attualmente disponibile rimane in gran parte puramente sintomatico e modifica solo in parte la storia naturale della malattia. Sono quindi indispensabili ulteriori studi di medicina traslazionale umana per chiarire la patogenesi della malattia ed ulteriori studi clinici controllati a lungo termine con nuove terapie farmacologiche usando come misure primarie di efficacia clinica il decorso clinico e la mortalità della BPCO. Per accelerare la ricerca in questo settore, sono necessari investimenti significativi, sia a livello pubblico che privato, con lo scopo ambizioso di rendere nell’imminente futuro, la BPCO, una malattia pienamente prevenibile e trattabile.

Attuale approccio per il trattamento personalizzato dei pazienti con BPCO secondo le linee guida OMS del Progetto Mondiale BPCO

Non esiste più alcuna giustificazione per un nichilismo terapeutico in quanto oggi il trattamento personalizzato dei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) in fase stabile, in accordo con le attuali linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del Progetto Mondiale BPCO ¹ è sicuramente in grado di diminuire i sintomi respiratori, migliorare la tolleranza allo sforzo e la qualità di vita del paziente, prevenire in parte le riacutizzazioni, anche gravi, della malattia e diminuirne la mortalità.

Inoltre va sottolineato che nonostante studi abbiano dimostrato che l’adesione alle linee guida sul trattamento della BPCO diminuisce i costi sanitari connessi con tale patologia, purtroppo esistono ancora molti pazienti con BPCO in fase stabile non trattati adeguatamente con conseguente peggioramento significativo della loro qualità di vita, e forse anche della loro aspettativa di vita, nonché un aggravamento significativo dei costi per il nostro Servizio Sanitario Nazionale ^1-4.

Prenderemo quindi in rassegna l’attuale trattamento personalizzato dei pazienti con BPCO in fase stabile.

Trattamento personalizzato dei pazienti con BPCO in fase stabile: quali sono le misure di efficacia clinica dei diversi trattamenti?

L’Appendice 1 e la Tabella I riassumono rispettivamente le misure di efficacia clinica dei diversi trattamenti dei pazienti con BPCO stabile che vengono attualmente usate nella pratica clinica routinaria o sono ancora in fase di validazione clinica.

Trattamento personalizzato dei pazienti con BPCO in fase stabile in base all’eziologia della malattia

La BPCO è causata dall’inalazione cronica di fumo di tabacco (nella stragrande maggioranza dei casi di sigarette), mentre rimane ancora controverso se esistono BPCO nei non fumatori ¹³. Infatti per convenzione vengono escluse dal termine di BPCO tutte le altre sindromi con ostruzione cronica del flusso aereo causate da altre patologie ben definite o da anomalie nello sviluppo polmonare con differente storia naturale ^{13 14}.

Esiste consenso unanime che l’unico intervento raccomandato a tutti i livelli di gravità della BPCO in fase stabile è la cessazione dell’abitudine tabagica.

Esiste quindi un consenso unanime che l’unico intervento raccomandato a tutti i livelli di gravità della BPCO in fase stabile è la cessazione dell’abitudine tabagica. Smettere di fumare migliora i sintomi e diminuisce l’accelerato declino del volume espiratorio massimale in un secondo (VEMS) e la mortalità nei pazienti con BPCO stabile, anche se non elimina completamente l’infiammazione cronica delle loro vie aeree inferiori ^{15 16}. I medici devono fare quindi tutti gli sforzi possibili per consigliare ai loro pazienti fumatori attuali (indipendentemente dalla presenza o dall’assenza di BPCO) di smettere di fumare, eventualmente con il supporto di un Centro Antifumo [il Ministero della Salute Italiano () ha reso disponibile allo scopo un numero di telefono verde contro il fumo (800.554.088)] ¹⁷. Per aiutare i fumatori attuali con BPCO in fase stabile alla cessazione dell’abitudine tabagica sono disponibili anche terapie farmacologiche di supporto. Tuttavia gli studi clinici randomizzati placebo-controllati in doppio cieco sulla cessazione del fumo di sigaretta condotti in pazienti con BPCO stabile hanno mostrato risultati ancora insoddisfacenti (Tabella II) e quindi questo importante problema di salute pubblica richiede ulteriori sforzi.

Esiste una predisposizione genetica allo sviluppo della BPCO, in quanto solo in una minoranza dei soggetti esposti al fattore causale ambientale (inalazione cronica di fumo di tabacco) compare un’ostruzione cronica del flusso aereo ¹. La predisposizione genetica meglio caratterizzata è rappresentata dal grave deficit ereditario di α₁-antitripsina sierica, presente però in meno dell’1% di tutti i pazienti con BPCO (ove è quasi sempre associata ad un significativo enfisema polmonare) i cui effetti negativi sui polmoni sono significativamente aggravati dall’abitudine tabagica ^22-24.

Purtroppo l’efficacia clinica della attuale terapia sostitutiva con α1-antripsina o suoi analoghi, nel trattamento personalizzato dei pazienti con BPCO in fase stabile associata ad un deficit ereditario severo di α1-antripsina sierica rimane dubbia (Tabella III), sono quindi attesi con interesse in quest’area i risultati di ulteriori studi clinici controllati a lungo termine in corso di svolgimento (). Va quindi incoraggiata la registrazione di questi pazienti presso il Registro Italiano dei Pazienti con deficit di α1-antripsina () curato dal Prof. Angelo Corsico dell’Università di Pavia, ed il loro arruolamento in studi clinici controllati.

Trattamento personalizzato dei pazienti con BPCO in fase stabile in base alle loro caratteristiche cliniche

Va sottolineato che in tutti i pazienti con BPCO in fase stabile è raccomandata la vaccinazione antinfluenzale annuale in quanto diminuisce il numero di riacutizzazioni di BPCO, di ricoveri ospedalieri e di polmoniti in questi pazienti ed i costi sanitari delle BPCO ^{32 33}.

In tutti i pazienti con BPCO in fase stabile è raccomandata la vaccinazione antinfluenzale annuale.

Rimane invece dubbia l’efficacia della vaccinazione anti-pneumococcica nel prevenire le riacutizzazioni e la mortalità nei pazienti con BPCO ^{33 34}, anche se forse i nuovi vaccini 13 valenti potrebbero essere più efficaci ³⁵, ma al riguardo sono necessari ulteriori studi clinici controllati di grandi dimensioni.

Nella BPCO in fase stabile le attuali linee guida del Progetto Mondiale BPCO raccomandano un approccio terapeutico farmacologico personalizzato in base ai 4 gradi di gravità (chiamati A, B, C, D) della malattia classificati in base alla presenza ed intensità dei sintomi respiratori, al grado di ostruzione del flusso aereo ed al numero e gravità delle riacutizzazioni di BPCO per anno ¹.

I farmaci, per il trattamento a lungo termine della BPCO in fase stabile, ove possibile, vengono preferibilmente somministrati per via inalatoria ¹ e va ricordato al riguardo, che per ottenere un adeguato controllo della malattia, è di fondamentale importanza scegliere i diversi tipi di erogatori [aerosol predosati (o MDI, da usare preferibilmente con l’ausilio di un distanziatore), erogatori di polveri, nebulizzatori] in base alle esigenze/caratteristiche cliniche del singolo paziente al cui uso corretto a lungo termine va periodicamente educato e controllato dal personale sanitario ³⁶. Particolare attenzione va posta al fatto che numerosi di questi farmaci inalatori sono, o si renderanno a breve, disponibili come generici ma collocati all’interno di erogatori che non hanno sufficienti studi clinici controllati di efficacia pubblicati per supportarne l’uso come alternativa agli attuali erogatori di comprovata efficacia ³⁷.

La monoterapia giornaliera per via inalatoria potrebbe aumentare l’adesione a lungo termine del paziente alla terapia e forse migliorare anche il controllo della BPCO. È attesa al riguardo con interesse la pubblicazione dei risultati di uno studio controllato randomizzato di fase III a lungo termine condotto su una grande popolazione generale ³⁸.

Nei pazienti con BPCO in fase stabile di grado A è indicato come prima scelta solo un trattamento al bisogno con un SAMA o un SABA (Tabella IV) in quanto essi sono in grado di diminuire i sintomi (in particolare la dispnea) e di aumentare la tolleranza allo sforzo ¹.

Tale trattamento al bisogno rimane indicato anche per tutti i pazienti di grado B-D in aggiunta alla loro terapia regolare.

Nei pazienti con BPCO in fase stabile di grado B è invece indicato come prima scelta un trattamento regolare con un LAMA/ULAMA in quanto in questi pazienti il tiotropio si è dimostrato in grado di diminuire significativamente il numero annuale di riacutizzazioni rispetto ad un LABA ³⁹. Nei pazienti con BPCO in fase stabile di grado C è indicato come prima scelta un trattamento regolare con un LAMA/ULAMA oppure con un’associazione precostituita a dosi fisse, in un singolo erogatore, tra dosi elevate di un glucocorticoide per via inalatoria ed un LABA/ULABA in quanto questa combinazione è più efficace nel diminuire il numero di riacutizzazioni totali (ma non il numero di ricoveri in ospedale) rispetto alla somministrazione del solo LABA/ULABA, anche se forse al prezzo di un piccolo aumento del rischio di sviluppare polmoniti ^{1 40-42}.

Nei pazienti con BPCO in fase stabile di grado D è indicato come prima scelta l’uso regolare di un LAMA/ULAMA oppure di un’associazione precostituita a dosi fisse, in un singolo erogatore, tra dosi elevate di un glucocorticoide per via inalatoria ed un LABA/ULABA od anche l’associazione tra queste 3 classi di farmaci, anche se rimane da stabilire con sicurezza la maggiore efficacia clinica di questa triplice terapia inalatoria rispetto al solo LAMA/ULAMA. In questi pazienti, l’aggiunta alla triplice terapia inalatoria del roflumilast, un inibitore orale delle fosfodiesterasi di tipo 4, diminuisce ulteriormente il numero di riacutizzazioni anche gravi ⁴³, ma purtroppo è associata spesso ad effetti collaterali che conducono il paziente a sospenderne la terapia a lungo termine ⁴⁴.

Nei pazienti con BPCO in fase stabile di grado B, C o D se nonostante la terapia regolare con solo LAMA/ULAMA persiste una significativa dispnea da sforzo è indicato l’uso di una associazione LAMA/LABA o ULAMA/ULABA (Tabella IV) ⁴⁵.

La somministrazione di teofillina nei pazienti con BPCO in fase stabile provoca diminuzione della dispnea ed in alcuni casi un aumento della tolleranza allo sforzo ⁴⁶. Attualmente ne viene raccomandata la somministrazione a basse dosi, per sfruttarne l’effetto antinfiammatorio che è sinergico con quello dei glucocorticoidi ⁴⁷.

In un singolo studio condotto su pazienti con BPCO da moderata a grave (VEMS <60% del teorico) la sospensione del trattamento con teofillina ha portato nel 75% dei pazienti a un peggioramento significativo delle condizioni cliniche (diminuzione del VEMS, aumento della dispnea), mentre tale peggioramento era evidente solo nel 15% dei pazienti che continuavano il trattamento ⁴⁸. Un altro studio controllato della durata di un anno supporta il ruolo di un uso regolare di teofillina a basse dosi nella prevenzione delle riacutizzazioni di BPCO ⁴⁹.

Non sono ancora disponibili studi controllati a lungo termine di confronto tra teofillina a basse dosi e roflumilast nel trattamento delle BPCO in fase stabile in aggiunta alla triplice terapia per via inalatoria di cui sopra.

L’unico intervento terapeutico farmacologico che influenza la storia naturale della BPCO, diminuendo la sua mortalità, è l’ossigenoterapia domiciliare a lungo termine.

L’unico intervento terapeutico farmacologico che influenza la storia naturale della BPCO, diminuendo la sua mortalità, è l’ossigenoterapia domiciliare a lungo termine che è quindi indicata nei pazienti con BPCO in fase stabile di grado C o D e grave insufficienza respiratoria cronica [pressione parziale dell’ossigeno (PaO₂) < 55 mmHg in aria ambiente] refrattaria all’attuale terapia farmacologica massimale. Poiché è una terapia costosa e non si è dimostrata efficace nei pazienti con BPCO ed ipossiemia meno grave o con solo ipossiemia notturna o solo durante lo sforzo, è molto importante un’accurata selezione dei pazienti ^{50 51}. L’ossigenoterapia domiciliare a lungo termine, ove indicata nei pazienti con BPCO in fase stabile, diminuisce anche la loro dispnea da sforzo ed il numero annuale di gravi riacutizzazioni di BPCO ⁵⁰.

In studi clinici controllati, la riabilitazione polmonare si è dimostrata, nei pazienti con BPCO gradi B-D, diminuire la dispnea, migliorare la tolleranza allo sforzo e la qualità di vita e diminuire il numero di gravi riacutizzazioni di BPCO e diminuire i loro costi sanitari ^{52 53}.

La ventiloterapia domiciliare a lungo termine non è invece in grado di migliorare la sopravvivenza dei pazienti con BPCO e grave ipercapnia cronica, e diminuisce solo in misura minima la dispnea. Al momento attuale non è, quindi, raccomandata routinariamente ^{54 55}.

Rimane molto dubbia anche la reale efficacia clinica e/o la presenza di un favorevole rapporto benefici/effetti collaterali di un trattamento regolare a lungo termine con antibiotici (ad esempio macrolidi, fluorochinoloni, tetracicline), immunostimolanti composti da lisati batterici o mucolitici/antiossidanti come la N-acetilcisteina, l’erdosteina o la carbocisteina nei pazienti con BPCO in fase stabile ¹.

Trattamento personalizzato dei pazienti con BPCO in fase stabile in base al quadro anatomo-patologico in vivo

La diagnostica per immagini, in particolare la tomografia computerizzata, del torace ci permette attualmente di studiare in vivo il quadro anatomo-patologico ed in particolare di chiarire la presenza, la distribuzione e la severità dell’enfisema polmonare ¹. La chirurgia di riduzione di volume dell’enfisema polmonare si è dimostrata più efficace della sola terapia medica in pazienti altamente selezionati con BPCO in fase stabile ed enfisema polmonare prevalente nei lobi polmonari superiori ed una bassa capacità di tolleranza allo sforzo post-riabilitazione polmonare, tuttavia questo intervento è molto costoso e gravato da una significativa morbilità perioperatoria ⁵⁶. Rimane invece ancora in corso di valutazione clinica il rapporto benefici/effetti collaterali della riduzione di volume dell’enfisema polmonare per via broncoscopica tramite posizionamento di valvole endobronchiali in pazienti altamente selezionati con BPCO in fase stabile ed enfisema polmonare eterogeneo e scissure interlobari intatte senza ventilazione collaterale interlobare ^{57 58}. In pazienti altamente selezionati con BPCO in fase stabile e bolle polmonari giganti (di dimensioni superiori ad almeno 1/3 di un emitorace) l’intervento chirurgico di bullectomia può diminuire la dispnea, migliorare la funzionalità respiratoria e la loro qualità di vita ⁵⁶.

Conclusioni

In conclusione, gli unici due provvedimenti terapeutici dimostratisi finora sicuramente efficaci nel diminuire la mortalità nei pazienti con BPCO in fase stabile sono: 1) la completa sospensione del fumo di tabacco, e 2) l’ossigenoterapia domiciliare a lungo termine limitatamente ai pazienti con BPCO e grave insufficienza respiratoria cronica refrattaria a un trattamento ottimale con farmaci broncodilatatori e antinfiammatori.

Gli unici due provvedimenti terapeutici dimostratisi finora efficaci nel diminuire la mortalità nei pazienti con BPCO in fase stabile sono: 1) la completa sospensione del fumo di tabacco, e 2) l’ossigenoterapia domiciliare a lungo termine.

Al contrario il trattamento farmacologico personalizzato della BPCO in fase stabile attualmente disponibile rimane in gran parte puramente sintomatico e modifica solo in parte la storia naturale della malattia.

Sono quindi indispensabili ulteriori studi di medicina traslazionale umana per chiarire la patogenesi della malattia ed ulteriori studi clinici controllati a lungo termine con nuove terapie farmacologiche usando come misure di efficacia clinica il decorso clinico e la mortalità della BPCO.

Per accelerare la ricerca in questo settore, sono necessari investimenti significativi, sia a livello pubblico che privato, con lo scopo ambizioso di rendere nell’imminente futuro, la BPCO, una malattia pienamente prevenibile e trattabile.

Figure e tabelle

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