Sindrome di Goodpasture: attualità cento anni dopo| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

A cento anni dalla sua iniziale definizione nosografica e dalla descrizione dei primi casi, la sindrome di Goodpasture è considerata una vasculite autoimmune sistemica, seppur a prevalente interessamento polmonare e renale. Nel tempo sono stati individuati i bersagli antigenici molecolari, le cause e le concause più o meno certe (tra cui il fumo di sigaretta), le differenze e le analogie con altre vasculiti (sindrome di Churg-Strauss e granulomatosi associata a poliangioite, ex-Wegener) e le peculiarità istologiche e radiologiche. Tuttavia, rimangono diverse zone d’ombra, soprattutto nella comprensione dei meccanismi immunologici implicati nelle prime fasi dell’eziopatogenesi. Promettenti, anche se tuttora in corso di valutazione, sono i nuovi farmaci biologici (es. anti-CD20+), che si affiancano ai tradizionali immunosoppresori e corticosteroidi, soprattutto nelle manifestazioni più severe della patologia, ove la progressiva insufficienza d’organo candida tuttora questi pazienti ad un’inevitabile dialisi o trapianto di rene.

Articolo

La sindrome di Goodpasture rappresenta una patologia rara ^{1 2} (0,5-0,9 casi per milione), che tipicamente si manifesta con insufficienza renale acuta (causata da glomerulonefrite rapidamente progressiva) ed emorragia alveolare, a patogenesi, ormai chiaramente dimostrata, autoimmune e nosograficamente definita come malattia da autoanticorpi anti-Membrana Basale Glomerulare (MBG) ^2-5.

La sindrome di Goodpasture rappresenta una patologia rara che si manifesta con insufficienza renale acuta ed emorragia alveolare, a patogenesi autoimmune.

Per quanto concerne le caratteristiche epidemiologiche ^6-10 i dati sono assai difformi, sia per la rarità della patologia, sia per l’esiguità di casistiche numericamente consistenti: infatti la quasi totalità dei case report riguarda un unico paziente. La prevalenza di genere è a favore del maschile con oscillazioni tra 3/1 e 5/1; particolarmente colpita è la popolazione giovane con comparsa dei sintomi di esordio tra la seconda-terza decade e quinta-sesta decade di vita; rare le manifestazioni d’esordio sia in età pediatrica (4 anni) sia nell’età avanzata (84 anni), quando invece prevale nel sesso femminile. Nella maggior parte dei casi prevale il coinvolgimento contemporaneo polmonare e renale.

Le rare localizzazioni unicamente polmonari (5-10%) ¹¹ entrano in diagnosi differenziale con forme di emorragia alveolare diffusa associate a capillarite polmonare; in alcuni di questi pazienti, nonostante l’assenza di segni clinici evidenti di nefropatia, la biopsia renale può evidenziare il cosiddetto linear staining tipico della MBG ¹², confermando il contemporaneo interessamento sia dei glomeruli renali che dei capillari/vasi dei setti interalveolari, pur in assenza di una vera e propria manifestazione clinica ¹².

Le rare localizzazioni unicamente polmonari (5-10%) entrano in diagnosi differenziale con forme di emorragia alveolare diffusa associate a capillarite polmonare.

Si tratta comunque di casi in cui il coinvolgimento renale e/o polmonare o d’altro organo rimane, più o meno a lungo, subclinico. Sul piano clinico-pratico, queste osservazioni impongono nei pazienti affetti da sindrome di Goodpasture una costante e periodica sorveglianza dei parametri di funzionalità renale e respiratoria, qualora non si possa o non si debba effettuare un’indagine bioptica, che potrebbe comunque diventare necessaria ogni volta che modificazioni degli stessi indici di funzionalità d’organo indirizzino verso un loro maggior coinvolgimento.

Nei pazienti affetti da sindrome di Goodpasture è necessaria una costante e periodica sorveglianza dei parametri di funzionalità renale e respiratoria.

Il rapporto tra fumo di sigaretta e sindrome di Goodpasture è stato oggetto di studio ^13-27 particolarmente negli anni 1970-1990 e ne è risultato che nei pazienti esposti il fumo si configura come importante fattore di rischio per le emorragie alveolari diffuse, favorite dalla aumentata permeabilità vascolare che si riscontra soprattutto nei forti fumatori. L’esacerbazione degli episodi emorragici in pazienti affetti da sindrome di Goodpasture può essere infatti scatenata dalla ripresa dell’abitudine tabagica (nei pazienti ex fumatori), così come anche da esposizione ad idrocarburi, inalazione di cocaina, o altri fattori quali infezioni ed elevati livelli di anticorpi anti-MBG circolanti, anch’essi considerati fattori di rischio ¹⁶.

Nei pazienti esposti il fumo è un importante fattore di rischio per le emorragie alveolari diffuse, favorite dalla aumentata permeabilità vascolare riscontrata soprattutto nei forti fumatori.

Anche i dati anatomo-patologici indicano chiaramente come il fumo sia un’importante concausa nella patogenesi della malattia: l’impressione è che su un substrato di danno tissutale, immunologicamente indotto (aumento degli spazi intercellulari e della barriera endoteliale, lesioni della membrana alveolo-capillare, ridotta funzione osmotica delle membrane inter- e intra-cellulari, alterazioni degli scambi di acqua e ioni fra cellule e spazi contigui), l’azione degli idrocarburi policiclici e di altri metaboliti della nicotina possa determinare un aggravamento delle lesioni in divenire o già costituitesi ²⁶. I casi di Goodpasture caratterizzati solo da interessamento polmonare (in assenza quindi delle tipiche alterazioni morfologiche della glomerulonefrite anti-MBG) sono frequenti soprattutto tra i forti fumatori ^{11 28-32}. Sarebbe interessante sapere se in altre vasculiti sistemiche o a prevalente interessamento polmonare si osservi un analogo effetto patogenetico sommatorio tra cause immunologiche e chimico-fisiche, da fumo di sigaretta, ma al momento non disponiamo di studi al riguardo.

A livello renale la potenzialità dell’espressione patogena degli anticorpi anti-MBG non è della stessa intensità espressa invece a livello polmonare, anche se nella maggior parte dei casi è comunque presente una modesta ematuria, il che fa ritenere che siamo di fronte a una early form della sindrome; a favore di tale interpretazione viene sottolineato il fatto che con la cessazione del fumo la sintomatologia respiratoria si attenua e poi scompare, mentre allo stesso tempo il titolo di anti-MBG si negativizza con gradualità.

Con la cessazione del fumo la sintomatologia respiratoria si attenua e poi scompare, mentre allo stesso tempo il titolo di anti-MBG si negativizza con gradualità.

Possiamo pertanto ipotizzare, come già accennato, un’azione sinergica tra fattori eziopatogenetici immunologici e fumo: nei fumatori le tipiche lesioni tissutali della sindrome di Goodpasture (e non solo a livello polmonare) sono più precoci, estese e tali da indurre un maggior impegno anatomo-funzionale d’organo. Rimangono incontrovertibili la natura autoimmune della patologia e il ruolo patogenetico degli anticorpi e del complemento, nonché l’intervento delle cellule linfoidi nell’innescare la reazione che conduce al danno d’organo.

Ancora si discute e non è pienamente accertato se gli anticorpi rivolti verso componenti della membrana basale siano direttamente citotossici o se l’effetto lesivo si verifichi solo dopo il legame con il complemento e l’antigene stesso, per formare un immunocomplesso; la presenza in circolo o sulle membrane di anticorpi sia liberi che legati non aiuta a sciogliere i dubbi, ma sembrerebbe indicare un ventaglio di più possibilità.

Le basi immunopatologiche della sindrome di Goodpasture sono state poste negli anni 1955-65 sulla scorta di ricerche riproducenti modelli sperimentali sui ratti, ai quali veniva iniettato siero antipolmone di coniglio. Tra le prime sono da annoverare quelle, condotte in Italia nel 1959, su lesioni provocate da immunosiero antipolmone di ratto ³³ e tra quelle successive ^{34 35}; tre studi: uno studio su ratti Wistar-Kyoto immunizzati con α3 chain del tipo collageno IV, uno su ratti esposti al fumo di tabacco ³⁶ ed infine uno condotto utilizzando modelli umanizzati ³⁷.

Non è dimostrato se la riduzione o la totale scomparsa degli anticorpi anti-MBG, in circolo e in sede di lesione, sia un dato prognostico significativo.

Non è dimostrato se la riduzione o la totale scomparsa degli anticorpi anti-MBG, in circolo e in sede di lesione, sia un dato prognostico significativo; nelle altre patologie autoimmuni, abbiamo situazioni in cui la riduzione degli autoanticorpi, spontanea o, più spesso, terapeuticamente indotta si accompagna al miglioramento dei parametri clinici, sintomatologici e strumentali (ANA ed ENA nel LES) ed è pertanto un dato d’importanza prognostica; in altri casi la correlazione è poco rilevante o persino assente, come in alcune malattie autoimmuni d’organo. Nelle altre vasculiti sistemiche la correlazione fra titolo degli autoanticorpi e andamento clinico è variabile: buona nella sindrome di Churg-Strauss e nelle glomeruliti in corso di LES, mediocre nella granulomatosi associata a poliangioite, irrilevante nelle altre forme ^{38 39}.

Tuttavia dobbiamo ricordare come, soprattutto a livello renale, alcune importanti patologie autoimmuni sono sì scatenate dall’azione immuno-lesiva degli autoanticorpi (o, meglio, dagli immunocomplessi formati dagli stessi autoanticorpi, complemento e antigeni talora non identificati), che, divenuti insolubili, precipitano a livello delle membrane basali ove esplicano azione citotossica, ma la malattia può in seguito svilupparsi e degenerare anche in assenza di rilevamento in circolo di autoanticorpi o immunocomplessi, sia perché totalmente adesi nei capillari glomerulari, sia perché neutralizzati dai fagociti. Purtuttavia, il danno tissutale innescato prosegue e si aggrava, come nel caso delle lesioni glomerulari in corso di malattia reumatica post-streptococcica. La sindrome di Goodpasture potrebbe avvicinarsi a questo modello, soprattutto le forme refrattarie e ingravescenti.

Un modello che richiama l’alveolite emorragica caratterizzante la sindrome di Goodpasture è quello osservabile in corso di infezioni da virus influenzali A e B, soprattutto alcune forme mutate di H1N1 più aggressive.

Un modello che in alcuni aspetti richiama l’alveolite emorragica caratterizzante la sindrome di Goodpasture è quello osservabile in corso di infezioni da virus influenzali A e B, soprattutto alcune forme mutate di H1N1 più aggressive, tra le quali è stata descritta (e ricostruita) la famigerata “Spagnola”. Di solito i virus influenzali infettano e danneggiano le cellule epiteliali delle alte e medie vie respiratorie, ma alcuni ceppi che, in seguito a passaggi in uccelli o suini, subiscono mutazioni delle emoagglutinine e risultano più virulenti, penetrano anche nelle cellule delle basse vie alveolari, provocando danni a carico della membrana basale dell’endotelio che ricordano le lesioni delle vasculiti polmonari autoimmuni, come il Goodpasture e la sindrome di Churg-Strauss. La differenza sostanziale consiste, ovviamente, nei tempi in cui si instaura l’evento lesivo, rapidi nelle infezioni influenzali, lenti e cronici nelle vasculiti, ma l’esito è analogo, con danno della parete che conduce allo stravaso ematico endoalveolare ^{40 41}.

Pertanto entrambi i gruppi fra queste patologie possono servire da modello per studiare l’altro. Le interpretazioni patogenetiche della MBG si compendiano essenzialmente in questi punti ^{21 22 31 42-44}:

1. la caratteristica della sindrome è la presenza di anticorpi diretti contro il dominio non collagenico 1 (NC1) della catena α3 del collagene di tipo IV che si ritrova principalmente a livello della MBG renale e degli alveoli polmonari;
2. il coinvolgimento di fattori genetici è evidenziato dal fatto che l’antigene Goodpasture è spesso associato alla classe H2A-DRw2 del sistema HLA anche in gemelli e/o componenti dello stesso nucleo familiare;
3. gli anticorpi circolanti sono diretti verso costituenti della MBG e nella maggior parte dei casi sono di tipo IgG1 fissanti il complemento, ma possono essere anche di classe IgA o IgM, talora con coesistenza di due diverse classi;
4. il riscontro di autoanticorpi appartenenti a più classi dimostra la natura policlonale della reazione immune umorale nella sindrome di Goodpasture: il dato è importante anche ai fini diagnostici in quanto, nelle forme renali, discrimina la vasculite da tutte quelle patologie perlopiù ematologiche che possono anche precocemente coinvolgere diverse strutture del rene, ma che si caratterizzano per la presenza di una o più componenti monoclonali;
5. nel sostenere la produzione degli anticorpi si ritiene che vi sia una decisiva attivazione di cellule B da parte di linfociti T-helper. La produzione di autoanticorpi è preceduta da una serie di eventi molecolari e immunologici che caratterizzano tutte le vasculiti sistemiche autoimmuni: sono pertanto coinvolte molecole HLA di classe II, che compartecipano alla presentazione degli epitopi antigenici tanto alle cellule Th quanto ai linfociti B, dalla cui cooperazione, mediata da citochine IL2, IL3, IL6, avviene la selezione e l’amplificazione multiclonale di cellule anticorpopoietiche. L’interruzione dei circuiti di controllo, inibizione e soppressione (vedi oltre) mantiene nel tempo tanto la reazione infiammatoria quanto quella autoimmune, che sfugge a tali meccanismi, peraltro non pienamente identificati nella sindrome; né è ben chiaro se si tratti di un deficit numerico e/o funzionale delle cellule inibitorie e dei loro mediatori.

In questi ultimi 10 anni gli aspetti patogenetici si sono arricchiti di nuovi elementi interpretativi. È stata infatti definita la natura dell’antigene e dei suoi epitopi ed è stata messa in grande evidenza una rilevante associazione della malattia anti-MBG sia con i geni dell’allele HLA-DRB1*1501, sia con i geni di FCGR e KLK ^45-47. Inoltre, si è proceduto all’analisi strutturale degli epitopi relativi agli autoanticorpi con conseguente riflesso su una miglior definizione del ruolo “critico” che la conformazione dimensionale dell’esamero α345NC1 ha nell’innescare la risposta autoimmune: proprio in rapporto alla modificata struttura quaternaria dell’esamero si è affermato il concetto di confermeropaty ^{48 49}.

La sindrome di Goodpasture è interessante quale reazione autoimmune verso epitopi antigenici che hanno conservato la struttura molecolare, ma subendo modifiche conformazionali nello spazio.

Pertanto la sindrome di Goodpasture si rivela interessante, oggi, per la possibilità di inquadrarla e studiarla fra le reazioni autoimmuni dirette verso epitopi antigenici che hanno sì conservato la propria struttura molecolare, ma hanno subìto modifiche per quanto riguarda la conformazione nello spazio delle molecole stesse.

Un nuovo filone di indagini riguarda il ruolo delle cellule regolatorie, inibitrici o soppressorie nelle malattie autoimmuni, comprese le vasculiti sistemiche: si ipotizza che anche per queste forme l’innesco o il mantenimento della reazione anticorpale o cellulare verso strutture “self” sia determinata da una carenza, numerica o funzionale, di dette componenti e dei loro mediatori. Nelle vasculiti e nella sindrome di Goodpasture vi sono al riguardo segnalazioni preliminari sui cloni Th17 e IL17, il cui deficit è peraltro ben documentato da tempo in altre malattie autoimmuni come ad esempio la sclerosi multipla. In quest’ambito tuttavia gli studi sui meccanismi cellulari e umorali di inibizione e controllo nelle vasculiti sono solo preliminari, se confrontati con altri disordini autoimmuni (come le neuropatie, il diabete, le connettiviti) ove appare più delineato il ruolo non solo delle cellule Th17, ma anche della congerie di cellule inibitorie e regolatorie di nuova individuazione: CD4⁺CD25^high+CD127^-CD94^- (o semplicemente Treg), CD4⁺CD25^high+CD38⁺, CD4⁺ o altri cloni linfocitari esprimenti Foxp3 ⁵⁰. Il ruolo di queste cellule in molte patologie autoimmuni si sta ben delineando, nelle vasculiti rimane perlopiù oscuro.

L’American College of Rheumatology, nell’ultima classificazione redatta delle vasculiti sistemiche, oltre a ribadire la distinzione a seconda del calibro dei vasi colpiti, ha individuato due grossi gruppi: forme granulomatose e non; tra le prime, ricordiamo la granulomatosi associata a poliangioite, tra le seconde la sindrome di Churg-Strauss. Sottolineiamo queste due patologie per le analogie cliniche, sintomatologiche e d’organo con la sindrome di Goodpasture, la quale peraltro si avvicina per molti aspetti soprattutto alla seconda. Alcuni elementi distintivi permettono peraltro di porre una diagnosi congrua: l’eosinofilia periferica e negli infiltrati infiammatori, tipica dello Churg-Strauss e assente, almeno così marcata, nel Goodpasture; la differenza del reperto ANCA⁺, patognomonico nella prima, incostante nella seconda; la differente natura dei bersagli antigenici; il precoce coinvolgimento renale, caratteristico del Goodpasture. La poliangioite si distingue per altre caratteristiche, come il tipico infiltrato granulomatoso e le lesioni necrotico-destruenti del naso e delle alte vie respiratorie.

Le caratteristiche anatomo-patologiche fondamentali della sindrome di Goodpasture possono essere così sintetizzate:

1. a livello polmonare presenza di emorragie intra-alveolari, fibrosi settale, macrofagi infarciti di emosiderina, interstizio sede di infiltrazione linfomonocitaria, deposizione lineare a nastro di Ig e di complemento nella membrana alveolo-capillare, sia pur meno accentuata e più rara rispetto all’analoga deposizione che osserviamo nella membrana basale dei glomeruli renali;
2. a livello renale l’elemento distintivo è costituito dalla presenza di una continua deposizione lineare di Ig e di complemento lungo la membrana basale nel contesto di un quadro di glomerulonefrite, talora necrotizzante, ma in taluni casi di semplice glomerulopatia microscopica in cui la tipica deposizione lineare di immunoglobuline di classi diverse (IgG, A, M) non provoca apparente reazione.

Il quadro radiologico è ampiamente variabile in rapporto alle fasi della malattia: negli stadi iniziali si evidenziano alla radiografia del torace opacità a chiazze disseminate. Nelle fasi successive si può avere la comparsa di aspetti reticolari uniformemente distribuiti.

Il quadro radiologico è ampiamente variabile in rapporto alle fasi della malattia: negli stadi iniziali si evidenziano alla radiografia del torace opacità a chiazze disseminate, per lo più uniformemente, nel parenchima polmonare, di solito più numerose in sede perilare e nei campi medio basali con consolidamento degli spazi aerei generalmente simmetrico, cui talora si aggiungono piccole aree di maggiore addensamento ben distinguibili al broncogramma aereo. Nelle fasi successive si può avere la comparsa di aspetti reticolari uniformemente distribuiti e, nel caso di ripetuti episodi emorragici, si può giungere anche ad aspetti di fibrosi polmonare, peraltro non frequentemente forieri di ipertensione polmonare.

Il trattamento terapeutico in questi ultimi anni ha continuato a ruotare, con confermata discreta/buona efficacia, intorno a ciclofosfamide, azatioprina, immunosoppressori (corticosteroidi), plasmaferesi e, nei casi di grave insufficienza renale, all’emodialisi o persino al trapianto di rene. Più recente, ed ancora in discussione, l’impiego dell’anticorpo monoclonale anti-CD20⁺, rituximab, al quale sembrano rispondere i pazienti refrattari di maggiore gravità della MBG per marcata componente emorragica, al pari di quanto viene riportato per il micofenolato mofetile; altri agenti immunosoppressori biologici (etanercept, ecc.) non hanno fornito anch’essi piena conferma della loro reale efficacia. La terapia biologica si propone nella sindrome di Goodpasture, attualmente, in seconda battuta, qualora i farmaci immunomodulatori, corticosteroidei e antiinfiammatori convenzionali non diano risultati ottimali, nella fase di attacco o in mantenimento; in questo senso anti-CD20⁺ si allinea all’uso e alle esperienze maturate in altre patologie autoimmuni.

Conclusioni

Concludiamo con due ultime riflessioni: da una parte il rilievo di un substrato comune, eziopatogenetico, clinico e immunologico che accomuna la gran parte delle vasculiti, spesso separate da un esilissimo filo di caratteristiche, dall’altra il dubbio che, soprattutto in passato, molte forme non abbiano avuto una precisa collocazione nosografica, soprattutto quelle etichettate come “vasculiti sistemiche ANCA associate”. Pertanto la reale frequenza di ciascuna di queste sindromi potrebbe essere rimessa in discussione e sarebbe auspicabile che qualcuno si dedicasse alla revisione di passati quadri istologici alla luce delle nuove acquisizioni.

Sono trascorsi ormai circa 100 anni (1919) da quando Goodpasture descrisse il quadro clinico della sindrome alla quale soltanto nel 1958 venne attribuito il suo nome coniando il termine di MBG in occasione di un report su 9 casi della malattia aventi le stesse caratteristiche cliniche descritte dall’Autore statunitense.

Negli ultimi anni si sono fatti notevoli progressi nella comprensione eziopatogenetica, immunologica in particolare, clinica e diagnostica delle vasculiti sistemiche e anche della sindrome di Goodpasture: conosciamo i substrati antigenici, i meccanismi che innescano la reazione autoimmune, i risvolti diagnostici mediante la ricerca di autoanticorpi specifici, in alcune forme patognomonici, le nuove terapie biologiche. Tuttavia abbiamo l’impressione che tanto nella ricerca di base, quanto nelle applicazioni clinico-pratiche, la pneumologia sia rimasta “alla finestra” e abbia in definitiva beneficiato dei progressi pervenuti da altre discipline: immunologia, nefrologia, imaging, farmacologia.

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