COVID-19. Lo Pneumologo e i nuovi scenari su una nuova pandemia| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

I primi mesi del 2020 ci hanno messo davanti a una nuova emergenza globale: la pandemia da Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), in grado di causare una malattia chiamata COVID-19 (CO per corona, VI per virus, D per disease, e 19 per l’anno 2019). Un virus ancora in gran parte sconosciuto che rientra a pieno titolo tra i Coronavirus umani altamente patogenetici insieme al Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) identificato nel 2012 e al SARS-CoV nel 2002.

I pipistrelli sembrano poter agire da organismo ospite di coronavirus che fungono da progenitori dei SARS-CoV ¹. Zibetti e procioni dai mercati locali cinesi possono ospitare virus SARS-CoV favorendo la trasmissione tra specie (da pipistrelli a piccoli mammiferi fino agli esseri umani) ². Alcuni studi hanno mostrato come SARS-CoV-2 sia circolato nei pipistrelli per un lungo periodo prima di subire un cambiamento genetico che ha reso possibile il salto di specie agli umani ³.

SARS-CoV-2 sembra mostrare alcune caratteristiche in comune con SARS-CoV che presentava la capacità di infettare le cellule dell’epitelio bronchiale non ciliate e gli pneumociti di tipo II e pertanto causare infezione delle basse vie respiratorie ⁴.

Poiché ACE2 (proteina enzimatica transmembrana) è il recettore usato da SARS-CoV per entrare nelle cellule, non sorprende che SARS-CoV-2 si sia adattato per legarsi al recettore umano ACE2 e infettare efficacemente le cellule umane ³. SARS-CoV-2 presenta però un’affinità 10-20 volte maggiore per il recettore ACE2 rispetto a SARS-CoV. Tale recettore è presente in adulti sani nelle cellule epiteliali alveolari ma anche nelle cellule endoteliali capillari e cardiache e negli enterociti. La perdita di espressione di questi recettori a livello polmonare potrebbe comportare, secondo studi condotti su modello animale, una maggiore suscettibilità al danno polmonare acuto.

Recenti studi genetici hanno mostrato che SARS-CoV-2 è identico per il 79% a SARS-CoV e solo per il 50% a MERS-CoV, quest’ultimo virus caratterizzato da una mortalità molto alta (fino al 35%) ma con trasmissibilità interumana molto molto bassa e confermata solo in casi di contatto molto stretto ⁵. Inoltre, le pratiche che sembrano più correlate con il salto di specie sono il consumo di carne animale cruda e lo stretto contatto tra uomini e animali.

Un recente studio ha analizzato il genoma del nuovo virus da 9 pazienti di Wuhan e ha mostrato come il genoma di questi 9 ceppi virali differisse per meno dello 0,1%, il che indica che SARS-CoV-2 è emerso solo di recente come patogeno per gli umani ⁵. Durante la successiva diffusione del virus compariranno un maggior numero di mutazioni che potrebbero potenzialmente rendere il virus meno virulento ⁵. La trasmissione principalmente avviene per via respiratoria attraverso le goccioline (droplet) che si emettono quando si parla o si respira come per il virus influenzale ma è stata segnalata anche una trasmissione delle particelle virali da contatto diretto con superfici che presentano goccioline contenenti virus che poi vengono trasportate in bocca quando ci tocchiamo il viso o la bocca. Il coronavirus rimane attivo sulle superfici per diverse ore e se una persona sana tocca superfici contaminate e poi si porta le mani al viso rischia di venire infettata ⁶.

Bisogna dire però che le goccioline di muco e di saliva sono relativamente pesanti, quindi è raro che cadano a una distanza superiore a un metro da chi le ha emesse (potrebbe accadere con uno starnuto piuttosto intenso), e da questo deriva il consiglio di mantenere una certa distanza tra una persona e l’altra durante un’epidemia. Una ricerca condotta a Singapore non ha invece portato alla rilevazione del coronavirus nei campioni di aria raccolti in stanze di isolamento, dedicate ai pazienti con COVID-19 in una struttura sanitaria ⁷.

Una persona infettata può a sua volta infettare da 2,5 a 3,5 persone (R0 2,5/3,5). Il virus può infettare anche attraverso le feci, questa modalità di trasmissione è stata descritta come molto comune nei bambini con una persistenza nelle feci anche fino a 27 giorni ⁸. Un’altra caratteristica dei SARS-CoV è quella di colpire in maniera decisamente maggiore gli adulti rispetto ai bambini ⁹. Questa differenza potrebbe essere imputata a diverse cause: i bambini sono più esposti alle infezioni da coronavirus endemici sviluppando quindi una maggior immunità, inoltre i giovani godono in generale di un miglior stato di salute e presentano meno comorbilità, ed infine i bambini potrebbero godere dell’effetto benefico delle vaccinazioni somministrate durante l’infanzia. La virulenza del patogeno potrebbe inoltre dipendere da variabili identificate come fattori prognostici sfavorevoli quali età, sesso maschile e presenza di comorbilità (in particolare ipertensione arteriosa, diabete e obesità).

Alcuni autori hanno provato a comparare le caratteristiche dei coronavirus stagionali endemici a quelle del SARS-CoV-2 ¹⁰. Alcune caratteristiche peculiari riscontrate in questi pazienti riguardano soprattutto le alterazioni degli esami ematici: leucopenia con linfocitopenia, aumento della proteina C-reattiva (PCR) e velocità di eritrosedimentazione (VES) con procalcitonina nella norma, rialzo delle lattico deidrogenasi (LDH), ferritina e degli enzimi epatici ma soprattutto dell’interleuchina-6 (IL-6). I sintomi principalmente riportati nelle casistiche ad oggi disponibili sono stati febbre e tosse secca (in più dell’80% dei casi), nel 50-70% discomfort respiratorio e dispnea. Il periodo di incubazione del SARS-CoV presenta un range tra 2 e 10 giorni fino a un massimo di 14 giorni. Spesso questi pazienti presentano una severa ipossiemia ma con grado di dispnea non corrispondente alla gravità del quadro emogasanalitico e con una compliance polmonare apparentemente conservata rispetto alla classica acute respiratory distress syndrome (ARDS). Alcune recentissime osservazioni consigliano di utilizzare una ventilazione il più “gentile” possibile in questi pazienti per non aggiungere danno iatrogeno ad una malattia già di per sé devastante ¹¹. In una percentuale minore dei casi si osservano invece sintomi aspecifici quali cefalea e mialgie, sintomi gastrointestinali quali diarrea, nausea, vomito, e sintomi delle alte vie respiratorie quali rinorrea, congiuntivite, iposmia e/o anosmia.

La grave sintomatologia respiratoria di alcuni pazienti rispecchia il danno polmonare a livello anatomopatologico, confermato anche, come vedremo più avanti, dal quadro radiologico. Si può osservare diffuse alveolar damage (DAD) in diverse fasi, maggiormente in fase proliferativa con significativo coinvolgimento del microcircolo con trombi ed aree simil-infartuali, e talvolta quadri franchi di polmonite organizzativa (OP) ¹².

Dal punto di vista radiologico dalla più recente letteratura scientifica sembra potersi distinguere:

1. una fase precoce, in pazienti spesso asintomatici o paucisintomatici, della durata di pochi giorni (massimo 5 giorni) con riscontro radiologico di aree a ground glass (GGO) spesso monolaterali e a localizzazione periferica associate, in alcuni casi, ad ectasia vascolare nell’ambito del GGO, espressione forse di fenomeni microtrombotici;
2. una fase di progressione della malattia a distanza di circa 8 giorni dall’esordio, con aumento dimensionale e densitometrico delle aree di GGO che acquisiscono un carattere consolidativo con perdita di volume polmonare e retrazione tipo OP;
3. una fase acuta di progressione esponenziale della malattia con prognosi severa, presente fortunatamente solo in una minoranza di pazienti: il DAD si estende a tutto il polmone con GGO diffuso bilateralmente e presenza di addensamenti parenchimali con scarso broncogramma aereo nelle zone declivi. In questi pazienti spesso si osservano aspetti di microangiopatia trombotica con effetto shunt fino a quadri fatali di embolia polmonare acuta ¹³.

Ciò che rende il COVID-19 una patologia particolarmente temibile sono le caratteristiche di insorgenza dell’insufficienza respiratoria acuta, infatti l’esordio può essere molto repentino ma non obbligatoriamente precoce e i pazienti possono manifestare dispnea in maniera anche tardiva, conducendo così al rischio di ritardo diagnostico. Questo aspetto è stato evidenziato anche confrontando quadri clinici asintomatici e quadri radiologici che evidenziavano già un’estesa compromissione polmonare (discrepanza clinico/radiologica) ¹³. Anche le caratteristiche di risposta alla ventilazione sono per ora molto controverse, in primis il ruolo della ventilazione non invasiva, che nei casi più severi rischia di ritardare l’intubazione e di aumentare il rischio di self-induced lung injury, tuttavia in un setting di sovrafflusso alle strutture sanitarie e di carenza di posti letto in terapia intensiva può anche presentare il vantaggio di “guadagnare tempo”. Si è già parlato della pronazione, punto molto discusso, che in molti centri si cerca di estendere anche ai pazienti in ventilazione non invasiva. Infine il setting ventilatorio, in particolare i livelli di positive end expiratory pressure (PEEP). Alcuni report preliminari hanno mostrato una maggior efficacia di alti livelli di PEEP (≥ 10 cmH2O) che tuttavia andrebbero sempre personalizzati sulla tolleranza del paziente e sulla reale risposta in termini clinico/laboratoratoristici per evitare il possibile peggioramento emodinamico ed il barotrauma. A tal proposito nelle polmoniti alcuni centri effettuano un “test alla PEEP” per individuare il livello di PEEP che garantisca al contempo la miglior tollerabilità e il maggior beneficio ¹⁴.

Molte domande aperte rimangono a due mesi dall’inizio della “guerra” contro questo virus:

1. Quale è il ruolo del tampone naso-faringeo? Sono stati osservati diversi casi di falsi negativi anche con tamponi ripetuti più volte (alcuni studi riportano un rendimento diagnostico del primo tampone del 53% che sale fino ad oltre l’80% al terzo tampone eseguito entro 4 giorni). In questi casi potrebbero giungere in nostro soccorso test sierologici per testare IgM e IgG, utili in particolare per identificare, sul territorio, rapidamente ed in modo accurato il maggior numero di pazienti infetti e/o portatori asintomatici per prevenire la trasmissione del virus ed assicurare un trattamento tempestivo. Inoltre in pazienti con plurimi tamponi negativi ma con quadro clinico-radiologico-epidemiologico suggestivo, dopo aver escluso con sierologie, test di amplificazione genetica e antigeni urinari le altre cause di polmoniti interstiziali, la TC del torace può rivelarsi particolarmente preziosa presentando un valore predittivo di COVID-19 del 92% rispetto al tampone naso-faringeo (soprattutto se in un contesto di epidemia in atto) ¹⁵.
2. Quando e come eseguire una broncoscopia in pazienti sospetti per COVID-19? Anche se la broncoscopia ha un’elevata sensibilità diagnostica (93%) vi è il rischio, già segnalato dalla AABIP (American Association for Bronchology and Interventional Pulmonology), di aerosolizzazione e diffusione del virus, senza considerare il possibile aggravamento degli scambi respiratori ¹⁶. Qualora si decidesse di praticare la broncoscopia, scelta dettata soprattutto da problematiche di diagnostica differenziale, risulta fondamentale eseguire l’esame in un setting idoneo, in particolare per i pazienti con severa ipossia e necessitanti supporto ventilatorio non invasivo, e con le adeguate protezioni per il personale sanitario. Stesse considerazioni possono essere applicate agli esami svolti a scopo terapeutico disostruttivo. I pazienti con polmonite da SARS-CoV-2 possono presentare secrezioni tenaci con rischio di atelettasia ed ingombro e conseguente peggioramento degli scambi respiratori. In tali casi la broncoscopia può rivelarsi una procedura salvavita. Proprio per questa problematica diversi centri consigliano di massimalizzare la terapia mucolitica.
3. Il ruolo delle terapie concomitanti sia come fattore di rischio per lo sviluppo della patologia sia come possibile target terapeutico. Per ora molto si è discusso sul ruolo di Ace-Inibitori, Sartani e FANS, ma non esistono, al momento della stesura di questo editoriale, studi mirati.
4. Il tipo di “danno” polmonare causato da questo virus e se sia più un danno di tipo “infettivo” o “infiammatorio”. Infatti in questo scenario è ancora molto dibattuta l’efficacia dei farmaci antivirali per ora usati empiricamente (quali lopinavir/ritonavir, remdesvir e altri agenti antiretrovirali) e quelli anti-infiammatori (in primis la terapia steroidea sistemica e il farmaco anti-IL-6 Tocilizumab ¹⁷.

In questo scenario con molti dubbi e poche certezze il ruolo dello Pneumologo può rivelarsi fondamentale in particolare in quattro fasi:

1. nella fase diagnostica, alla luce della nostra esperienza clinica e gestionale delle polmoniti e della possibilità con i dati e le conoscenze attualmente in nostro possesso di effettuare una diagnosi clinico/radiologica precoce e puntuale evitando errori diagnostici e di diagnosi differenziale;
2. nella fase terapeutica, con l’uso di farmaci che non solo blocchino la replicazione virale ma che agiscano anche nella fase infiammatoria sullo “storm” citochinico presente in alcuni pazienti, sempre nell’ambito di un coordinamento clinico nazionale ed internazionale multidisciplinare e di trial clinici validati;
3. nella gestione esperta dell’insufficienza respiratoria in particolare per quanto riguarda la ventilazione non invasiva con un’attenzione all’interfaccia più adatta per il paziente. Secondo le ultime indicazioni, è da preferire l’interfaccia casco rispetto alla maschera poiché più confortevole e con minor rischio di dispersione dell’aria espirata;
4. nella fase post-acuta: sia per quanto riguarda la fase di svezzamento dalla ventilazione invasiva che comprenda anche un approccio riabilitativo sia per quanto concerne il follow-up delle sequele a lungo termine, quali ad esempio esiti fibrotici e bronchiectasie.

Riferimenti bibliografici

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