Interessamento polmonare associato a patologia infiammatoria intestinale| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

Le manifestazioni extraintestinali della malattia infiammatoria intestinale (Inflammatory Bowel Disease, IBD) possono interessare fino a metà di tutti i pazienti. Tra le manifestazioni extraintestinali, l’interessamento polmonare è relativamente raro e spesso trascurato. Le manifestazioni polmonari di IBD possono essere divise nella patologia delle vie aeree, del parenchima polmonare, nella malattia tromboembolica, della pleura, nelle anomalie dei test di funzionalità polmonare e nelle reazioni avverse da farmaco. Lo spettro di manifestazioni polmonari da IBD è ampio e i sintomi possono mimare altre malattie. Anche se poco frequenti, i medici che si occupano di IBD devono conoscere queste condizioni. La conoscenza di queste manifestazioni in associazione ai dati clinici sono essenziali per stabilire la diagnosi e il corretto trattamento. Il trattamento dei disturbi respiratori correlati a IBD dipende dal tipo di coinvolgimento polmonare e nella maggior parte dei pazienti gli steroidi sono necessari nel trattamento iniziale. I corticosteroidi, sia sistemici che in aerosol, rappresentano il principale approccio terapeutico mentre gli antibiotici dovrebbero essere somministrati in caso di processi infettivi.

Introduzione

Le malattie infiammatorie intestinali (Inflammatory Bowel Disease, IBD) che comprendono il morbo di Crohn (Crohn Disease, CD) e la colite ulcerosa (Ulcerative Colitis, UC), oltre alle cosiddette “coliti indeterminate”, rappresentano un gruppo di patologie infiammatorie croniche ad eziologia sconosciuta che interessano il tratto gastrointestinale.

Nei pazienti affetti da IBD, in una percentuale che varia tra il 21% e 41% ¹, si osservano manifestazioni extraintestinali e sistemiche. L’aumento della percentuale si correla alla durata della patologia intestinale. Le manifestazioni extraintestinali rappresentano una significativa causa di morbilità e potrebbero essere particolarmente fastidiose per il paziente.

Nei pazienti affetti da IBD si osservano manifestazioni extraintestinali e sistemiche (21-41%), con raro interessamento polmonare.

Le manifestazioni extraintestinali sono più comunemente osservate nel CD ed includono l’interessamento cutaneo (pioderma gangrenoso ed eritema nodoso), oculare (uveite anteriore ed episclerite), epatico (pericolangite e steatosi epatica) ed articolare (artropatie periferiche), oltre ad ulcere orali e trombosi venosa ². Raro sembra essere l’interessamento polmonare ³, probabilmente per la difficoltà nello stabilire la relazione tra il sintomo respiratorio e l’IBD in quei pazienti con sintomi respiratori già presenti prima della diagnosi di IBD o nei fumatori attivi. Per tale motivo, non vi sono dati sulla reale prevalenza dell’interessamento polmonare dovuto ad IBD. Non vi sono biomarcatori specifici utilizzabili per valutare l’attività di malattia polmonare correlata a IBD e/o in grado di predirne l’evoluzione; al contrario, nell’IBD abbiamo a disposizione marcatori sierici (PCR) e soprattutto fecali (lattoferrina e calprotectina).

L’interessamento polmonare da IBD può precedere le manifestazioni intestinali oppure manifestarsi anni dopo la diagnosi, non correlando con l’attività della malattia.

La presenza di IBD non è un prerequisito per la comparsa di alterazioni respiratorie in quanto è stato riportato lo sviluppo di patologia broncopolmonare anche in pazienti colostomizzati ⁴. L’interessamento polmonare da IBD oltre che precedere le manifestazioni infiammatorie intestinali può anche manifestarsi anni dopo la diagnosi in modo evidente o subclinico, non correlando con la durata della malattia né con la sua attività ⁵.

La patogenesi del coinvolgimento polmonare in pazienti affetti da IBD potrebbe trovare spiegazione nella condivisione dell’origine embriogenica dei sistemi respiratorio e intestinale.

La patogenesi del coinvolgimento polmonare in pazienti affetti da IBD potrebbe trovare spiegazione nella condivisione dell’origine embriogenica da parte del sistema respiratorio ed intestinale. Entrambi originano dal foglietto endodermico e sono formati da epitelio colonnare con cellule caliciformi che secernono muco.

Il polmone ed il tratto gastroenterico presentano, a livello della sottomucosa, tessuto linfoide cruciale nella difesa dell’ospite in risposta all’esposizione dell’epitelio a fattori ambientali.

Il polmone ed il tratto gastroenterico, inoltre, presentano, a livello della sottomucosa, tessuto linfoide che gioca un ruolo cruciale nella difesa dell’ospite ⁶. In teoria, le alterazioni intestinali e broncopolmonari che si riscontrano nei pazienti affetti da IBD risulterebbero essere secondarie all’esposizione dell’epitelio a fattori ambientali, quali il fumo (nella CD), lo stress, le infezioni, i farmaci e la dieta che conduce a sensibilizzazione del tessuto linfoide ed infiammazione ⁷. Le cellule infiammatorie a livello intestinale, una volta attivate, sono in grado di produrre numerose citochine che, in associazione ad altri mediatori tra i quali i toll like receptor (TLR) ⁸, sofisticato sistema di recettori trans-membrana, regolano le cellule endoteliali, la migrazione dei leucociti ed incrementano i metaboliti reattivi dell’ossigeno con conseguente danno del parenchima polmonare ⁹.

Il coinvolgimento polmonare secondario alle IBD è ben descritto in letteratura, problematiche sono la sua valutazione e il trattamento.

Interessamento polmonare associato a IBD

Patologie delle vie aeree

In letteratura è stato riportato ¹⁰ il coinvolgimento delle vie aeree, dalla trachea ai bronchioli in associazione alle IBD. La patogenesi delle IBD in correlazione con le patologie delle vie aeree non è nota, ma è chiara la natura infiammatoria.

La presenza di importante infiammazione ed ostruzione della trachea fino alla stenosi tracheale rientra nelle manifestazioni rare delle IBD.

La presenza di importante infiammazione ed ostruzione della trachea fino alla stenosi tracheale rientra nelle manifestazioni rare delle IBD. Endoscopicamente si osserva una mucosa irregolarmente più delicata e facile al sanguinamento ¹¹; l’epitelio tracheale appare spesso ulcerato e sostituito da un sottile strato di fibrina o può presentarsi con aspetto ad acciottolato molto simile a quello intestinale interessato dalle IBD. I sintomi principali sono rappresentati dalla tosse, dalla dispnea, dallo stridore e dalla raucedine ¹². Oltre all’interessamento tracheale, il coinvolgimento delle alte vie aeree comprende la stenosi glottica e sottoglottica ⁷. La diagnosi necessita della valutazione radiologica tramite RX torace e TC torace che mostra la stenosi a qualsiasi livello della trachea e corrispondente ispessimento circonferenziale della parete tracheale. Non sembra esista correlazione con il sesso o il tipo di IBD. L’interessamento delle grandi vie respiratorie è fortemente associato alla UC ¹³ e ne rappresenta la più frequente manifestazione. I bronchi mostrano infiammazione e suppurazione che portano a quadri di bronchite e alla formazione di bronchiectasie presenti nel 66% di casi di IBD con interessamento delle grandi vie respiratorie ⁷. Le bronchiectasie dovrebbero essere sospettate quando, in pazienti affetti da IBD, si presentino nuovi sintomi respiratori, in particolar modo tosse produttiva, persistente e senza apparente spiegazione. Spesso i sintomi si presentano durante le fasi di inattività della IBD ed è stato dimostrato ⁸ che, in seguito a colectomia, si assiste ad un drammatico spostamento dell’infiammazione verso le cellule bronchiali e dell’epitelio alveolare. Il secondo quadro di interessamento delle grandi vie respiratorie, dopo le bronchiectasie, è rappresentato dalla bronchite che si manifesta con tosse cronica ed espettorazione purulenta poco responsive alla terapia antibiotica ¹⁴ o come bronchite acuta.

L’interessamento delle piccole vie respiratorie dal punto di vista clinico è poco frequente. Tali alterazioni sembrano svilupparsi prima ed in pazienti più giovani rispetto a quello che si osserva per le grandi vie respiratorie ¹⁵. Tra le patologie più frequenti ritroviamo le bronchioliti ¹⁶ che spesso si associano a moderata tosse e broncorrea cronica.

La terapia steroidea nelle patologie delle grandi vie aeree sembra essere efficace, ma le raccomandazioni per il suo utilizzo, i dosaggi e la via di somministrazione rimangono empiriche. È stato riportato un miglioramento clinico dalla sola terapia steroidea per via inalatoria, più efficace e meglio tollerata, o in associazione alla terapia sistemica ². L’inefficacia della sola terapia inalatoria potrebbe essere secondaria alla presenza di secrezioni all’interno delle vie aeree; in questi casi sono raccomandati steroidi per via sistemica ¹⁴.

Nelle patologie delle piccole vie aeree, generalmente refrattarie alla terapia steroidea per via inalatoria, viene preferita la via sistemica a bassi dosaggi ². La chirurgia del colon, che potrebbe aggravare la patologia respiratoria ¹⁷, non è raccomandata come trattamento.

Patologie del parenchima polmonare

L’interessamento polmonare associato alle IBD non è comune. Contrariamente alle altre manifestazioni extraintestinali delle IBD, l’interessamento polmonare si riscontra più comunemente con la UC rispetto al CD ². L’età di presentazione varia e si riscontra una leggera predominanza nelle donne.

La polmonite in organizzazione con bronchiolite obliterante (BOOP) è il pattern istologico polmonare più frequentemente associato a IBD.

La polmonite in organizzazione con bronchiolite obliterante (Bronchiolitis Obliterans Organizing Pneumonia, BOOP) è il pattern istologico polmonare più frequentemente associato a IBD ¹⁸. Altre forme di interessamento polmonare correlate alle IBD o secondarie a tossicità polmonare sono le Polmoniti Eosinofile (PE) e le Pneumopatie Interstiziali non Specifiche (NSIP).

Non di frequente sono stati riportati in associazione alle IBD noduli polmonari. Istologicamente sono caratterizzati da uno sterile aggregato di neutrofili con necrosi; caratteristiche simili si riscontrano anche nei noduli dell’artrite reumatoide, nella granulomatosi di Wegener e negli emboli polmonari settici. A fini terapeutici è fondamentale distinguerli dai noduli neoplastici ed infettivi.

Come per le patologie delle vie aeree, anche nelle patologie del parenchima polmonare secondarie alle IBD, la terapia è basata sull’uso di steroidi per via inalatoria e/o sistemica che determinano una drammatica risposta.

Patologie tromboemboliche

Nelle IBD è presente una condizione di infiammazione cronica caratterizzata da coinvolgimenti micro e macrovascolari. Lo stato infiammatorio e la risposta immune possono portare a disfunzione endoteliale, fase iniziale del processo aterosclerotico ¹⁹. Nei pazienti affetti da IBD l’incidenza di eventi tromboembolici è 3-4 volte maggiore rispetto a soggetti sani di uguale età ²⁰. L’evento tromboembolico più frequente è il tromboembolismo venoso. È stato osservato che fino ad un terzo degli eventi tromboembolici in questa popolazione si ha durante le fasi di inattività della patologia infiammatoria intestinale, suggerendo un fattore di rischio sconosciuto non correlato al trattamento o all’attività di malattia ⁷.

Patologie della pleura

Raramente le IBD coinvolgono lo spazio pleurico e quello pericardico ²¹, rappresentando una manifestazione extrapolmonare probabilmente sottodiagnosticata e non descritta. La maggior parte dei pazienti sono giovani maschi affetti da UC in fase stabile. Sono stati descritti casi di pneumotorace ²², ispessimenti pleurici ²³, pleuriti ed essudati ²⁴. Il versamento pleurico secondario a IBD si presenta solitamente monolaterale, con caratteristiche di essudato ricco di neutrofili e a volte emorragico. Sono raramente necessarie le biopsie pleuriche o pericardiche che comunque mostrano un quadro non specifico di infiammazione acuta e cronica ²⁵. Il trattamento si basa sull’utilizzo di corticosteroidi.

Alterazione dei test di funzionalità polmonare

Le Prove di Funzionalità Respiratoria (PFR) risultano frequentemente alterate nei pazienti affetti da IBD in assenza di sintomi respiratori o alterazioni all’RX del torace ²⁶.

Le Prove di Funzionalità Respiratoria possono risultare alterate nei pazienti affetti da IBD in assenza di sintomi respiratori.

In una revisione della letteratura che prendeva in considerazione più di 600 pazienti affetti da CU, se paragonati a soggetti sani, una percentuale superiore al 50% mostrava alterazioni alle PFR e l’alterazione più comune era la riduzione della capacità di diffusione del monossido di carbonio (Diffusion Lung CO, DL_CO) ²⁷. La gravità e la frequenza delle alterazioni alle PFR aumentano durante le fasi attive di malattia non mostrando differenza nei pazienti affetti da UC piuttosto che da CD ²⁸. Il meccanismo di tali alterazioni rimane sconosciuto.

Interessamento polmonare secondario ai farmaci

Nei pazienti affetti da IBD vengono utilizzati diversi farmaci per periodi prolungati; non sorprende che alcuni di questi possano causare problematiche a livello polmonare. La sospensione di tali trattamenti solitamente determina la risoluzione dell’interessamento polmonare. La biopsia polmonare è consigliata qualora le alterazioni polmonari persistano dopo la sospensione del farmaco.

Azatioprina e mercaptopurina

L’azatioprina (AZA) e la mercaptopurina (6-AM) sono due opzioni terapeutiche nei pazienti affetti da IBD moderata severa. Dal 10% al 29% dei pazienti trattati con questi farmaci sono costretti a interrompere la terapia a causa degli effetti collaterali. In letteratura ci sono poche segnalazioni relative alla tossicità polmonare secondaria all’uso di questi farmaci, tra queste, sono stati descritti casi di polmonite interstiziale ²⁹, BOOP ³⁰, fibrosi ed edema polmonare ³¹. Sebbene raramente, l’AZA e la 6-MP possono causare tossicità polmonare diretta dose-dipendente ³⁰.

Sulfasalazina e mesalazina

Entrambi questi farmaci vengono comunemente utilizzati per il trattamento a lungo termine dei pazienti affetti da IBD. I loro effetti collaterali sembrano essere dose dipendente o idiosincrasici. L’interessamento polmonare secondario all’uso di tali farmaci può determinare quadri di patologia interstiziale ³², pleuriti eosinofile ³³, polmoniti eosinofile ³⁴ e quadri di bronchiolite obliterante ³⁵. Nella maggior parte dei casi i sintomi si presentano da 2 a 6 mesi dall’inizio della terapia; in pochi casi già dopo pochi giorni o dopo anni. La tossicità polmonare è reversibile in seguito alla sospensione del farmaco ed in alcuni casi è necessario l’utilizzo di terapia corticosteroidea ³⁶.

Methotrexate

Il methotrexate (MTX) può essere causa di effetti collaterali a livello polmonare anche letali ³⁷. Il meccanismo che determina il danno polmonare rimane non chiaro, anche se i dati ottenuti da biopsie polmonari e BAL indicano una reazione di ipersensibilità ³⁸. La diagnosi è difficoltosa in quanto non esistono segni patognomonici ed i sintomi di accompagnamento, dispnea, tosse secca e febbre, risultano comuni ad altre patologie respiratorie. Data la pericolosità del MTX, i pazienti che ne fanno uso dovrebbero essere monitorati ed educati a segnalare ogni nuovo sintomo respiratorio.

Terapie biologiche

Negli ultimi anni l’uso delle terapie biologiche con gli anti-TNF, quali l’infliximab, l’adalimumab e il certolizumab, ha determinato un significativo miglioramento nella terapia delle IBD. A causa del riscontro di importanti effetti collaterali, l’uso di tali farmaci richiede un attento monitoraggio ³⁹. È stato osservato che spesso la soppressione della risposta immunitaria T-linfocita mediata determina infezioni opportunistiche, la più frequente delle quali è rappresentata dalla tubercolosi ⁴⁰. Soprattutto nei pazienti più anziani l’utilizzo di tali farmaci è stato associato a polmoniti da Pneumocystis jirovecii ⁴¹, istoplasmosi, aspergillosi, nocardiosi, actinomicosi e listeriosi ^42-46. Oltre alle temute infezioni, tali farmaci possono indurre altre complicanze meno frequenti a livello polmonare, quali sindrome da distress respiratorio acuto (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) ⁴⁷, emorragia alveolare diffusa ⁴⁸, bronchioliti non infiammatorie a pattern nodulare ⁴⁹ e patologie interstiziali polmonari ⁵⁰.

Una possibile tossicità polmonare secondaria a farmaci impiegati per il trattamento delle IBD va considerata come diagnosi differenziale.

Tutti i pazienti trattati con terapie biologiche richiedono un’attenta osservazione di segni o sintomi di immunodepressione.

Conclusioni

Le manifestazioni polmonari nelle IBD sono sempre più riconosciute. Il coinvolgimento del sistema respiratorio nelle IBD, che può variare da una semplice alterazione della funzionalità polmonare in assenza di sintomi al quadro di alveolite fibrosante correlato a maggior rischio di mortalità, è relativamente raro, ma potenzialmente pericoloso. L’identificazione precoce dell’interessamento polmonare è importante al fine di prevenire il futuro danno polmonare. Le manifestazioni nel polmone variano e rappresentano spesso un problema diagnostico. È importante che il medico mantenga un alto indice di sospetto di eventuale interessamento polmonare nella valutazione di un paziente affetto da IBD al fine di istituire un corretto e precoce trattamento. Gli steroidi sono efficaci nella maggioranza dei casi.

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