Polmonite interstiziale con caratteristiche autoimmuni (IPAF)| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

Le pneumopatie infiltrative diffuse idiopatiche (Idiopathic Interstitial Pneumonias, IIPs) sono un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da infiammazione e/o fibrosi dell’interstizio polmonare. Le IIPs sono, talora, associate a malattie del tessuto connettivo (Connective Tissue Diseases, CTDs). Almeno il 10% delle malattie interstiziali idiopatiche restano non classificate (Unclassifiable-Interstitial Lung Diseases, U-ILDs), in quanto non corrispondono agli attuali criteri diagnostici. Alcuni di questi casi sono rappresentati da pazienti che mostrano alcune manifestazioni autoimmuni, ma insufficienti per soddisfare gli attuali criteri classificativi delle CTDs. Il termine polmonite interstiziale con caratteristiche autoimmuni (Insterstitial Pneumonia with Autoimmune Features, IPAF) è stato recentemente proposto per questo particolare sottogruppo di pazienti con IIP. La European Respiratory Society/American Thoracic Society Task Force on Undifferentiated Forms of Connective Tissue Disease-associated Interstitial Lung Disease è stata creata per trovare un consenso per quanto riguarda i criteri di nomenclatura e classificazione per i pazienti con IIP e alcuni elementi aspecifici di autoimmunità. La Task Force propone il termine “polmonite interstiziale con caratteristiche autoimmuni” e offre criteri di classificazione basati sulla presenza di una combinazione di caratteristiche organizzate in tre domini: un dominio clinico costituito da specifiche caratteristiche extra-toraciche, un dominio sierologico costituito dal riscontro di autoanticorpi specifici, e un dominio morfologico che comprende l’imaging toracica, caratteristiche istopatologiche e fisiopatologiche polmonari. La definizione di IPAF dovrebbe essere usata per identificare gli individui con diagnosi di IIP e caratteristiche suggestive, ma non diagnostiche per CTD. Il termine IPAF si riferisce ad una nuova “categoria di ricerca” (research entity) che gli autori auspicano possa permettere in futuro di identificare una coorte più uniforme di pazienti fornendo le basi per le future indagini di ricerca.

Introduzione

Alcuni pazienti affetti da polmonite interstiziale idiopatica (Idiopathic Interstitial Pneumonia, IIP), presentano tratti, spesso sfumati, suggestivi per patologia autoimmune sottostante. Tali reperti, tuttavia, non sono tali da soddisfare i criteri diagnostici necessari per una diagnosi certa di patologia del connettivo (Connective Tissue Disease, CTD) ^{1 2}.

In alcuni di questi pazienti tali caratteristiche si manifestano in assenza di positività sierologica, mentre in altri l’unico dato suggestivo per CTD è il riscontro di un autoanticorpo altamente specifico. In altri pazienti le caratteristiche radiologiche o istopatologiche suggeriscono una sottostante CTD, ma mancano reperti extra toracici e sierologici. Fisher descrive alcuni di questi pazienti con un termine molto evocativo che potremmo tradurre come “IIP in odore di autoimmunità” ².

In passato sono stati proposti diversi termini e criteri nel tentativo di classificare queste entità. Si è parlato di “Undifferentiated CTD associated ILD” (UCTD-ILD) ³, “Lung-dominant CTD” ² e “Autoimmune-featured ILD” ⁴. Nessuno di questi è mai stato universalmente accettato. A questo fine l’European Respiratory Society (ERS) e l’American Thoracic Society (ATS) hanno costituito la “Task Force on Undifferentiated Forms of CTD-ILD” composta da pneumologi, reumatologi, radiologi toracici e patologi polmonari per cercare di definire un insieme di caratteristiche tali da riunire tutti questi pazienti sotto un’unica diagnosi. È stato coniato l’acronimo IPAF (Intersitial Pneumonia with Autoimmune Features) evitando accuratamente di parlare di patologie del tessuto connettivo, in quanto in questi soggetti manca, appunto, la possibilità di fare una diagnosi di pertinenza strettamente reumatologica ¹.

Scopo della presente rassegna è quello di trattare le varie problematiche cliniche di recente emerse relativamente alla cosiddetta polmonite interstiziale con caratteristiche autoimmuni (IPAF).

Criteri classificativi e diagnostici

I criteri di classificazione sono organizzati in tre domini. Il primo dominio è clinico e comprende le caratteristiche specifiche extratoraciche, il secondo dominio è sierologico, ed il terzo dominio è morfologico e comprende l’imaging toracica, le caratteristiche istopatologiche e la fisiopatologia polmonare.

Per la diagnosi (Tabella I) è fondamentale documentare a priori la presenza di una polmonite interstiziale tramite tomografia computerizzata ad alta risoluzione (High-Resolution Computed Tomography, HRCT) e/o biopsia chirurgica del polmone, escludere altre cause di polmonite interstiziale e verificare l’assenza di criteri diagnostici per una patologia reumatica. Per essere poi classificata come IPAF la IIP deve presentare almeno una caratteristica appartenente ad almeno due differenti domini ¹.

Nel dominio clinico ritroviamo le caratteristiche cliniche che fanno sospettare la presenza di una patologia reumatica sottostante. Ricercheremo la presenza del fenomeno di Raynaud, teleangectasie palmari, edema, fissurazioni o ulcere dell’estremità distali delle mani, eritema fisso della superficie estensoria delle dita ed altri tratti caratteristici di diverse patologie reumatologiche.

In questo gruppo non vengono inclusi fattori demografici, quali età e sesso, o altre caratteristiche non specifiche come mialgie, artralgie, fotosensibilità, ulcere orali. Di fondamentale importanza è un’accurata anamnesi ed un accurato esame obiettivo da parte del clinico ¹.

Nel dominio sierologico si ricercano autoanticorpi circolanti specifici, noti per essere associati a patologie del tessuto connettivo. Il riscontro di Anticorpi Antinucleo (ANA) a basso titolo, Fattore Reumatoide (FR) a basso titolo, velocità di eritrosedimentazione, proteina C reattiva e creatina fosfochinasi, per la loro scarsa specificità, non è utile alla diagnosi di IPAF ¹. Al contrario, come indicato dalle linee guida, il dosaggio degli ANA è considerato significativo se positivo con titolo uguale o maggiore 1:320, con pattern di colorazione di tipo omogeneo o speckled. Indipendentemente dal titolo, la positività degli ANA è considerata un criterio valido per la diagnosi di IPAF quando il pattern di colorazione è nucleolare o centromerico. Questi ultimi pattern sono fortemente associati con la diagnosi di sclerosi sistemica ⁵. Parimenti, il FR viene considerato come criterio di inclusione nella diagnosi di IPAF solo se presente ad alto titolo (maggiore o uguale a due volte il valore limite superiore di normalità). Una positività a basso titolo degli ANA con pattern omogeneo o speckled e del FR a basso titolo non sono considerati utili ai fini diagnostici poiché possiamo rinvenirli in buona parte dei pazienti non reumatologici, nella popolazione in buona salute, soprattutto se anziana ^5-7. Anche se la positività degli ANCA (Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies) è, talora, presente nelle polmoniti interstiziali ed in particolare nella polmonite interstiziale usuale (Usual Interstitial Pneumoniae, UIP) ⁸, tale reperto non viene utilizzato per la diagnosi di IPAF poiché è da considerarsi maggiormente collegato alle vasculiti e non alle patologie del tessuto connettivo associate a patologie interstiziali del polmone (CTD-ILD). Per tutti gli altri autoanticorpi qualsiasi valore maggiore del limite superiore di normalità è da considerarsi un criterio valido ¹.

Il dominio morfologico comprende al suo interno tre sezioni distinte: pattern di polmonite interstiziale suggeriti dalla HRCT del torace, caratteristiche istopatologiche identificate dalla biopsia chirurgica del polmone, coinvolgimento toracico multicompartimentale ¹.

I pattern di polmonite interstiziale suggeriti dalla HRCT del torace ed inclusi nei criteri dell’IPAF sono rappresentati da polmonite interstiziale non specifica (Non-Specific Interstitial Pneumonia, NSIP), polmonite organizzativa (Organizing Pneumonia, OP), NSIP con OP, polmonite interstiziale linfoide (Lymphocytic Interstitial Pneumonia, LIP) ¹. Questi pattern radiologici si rinvengono facilmente nelle CTD-ILD e la loro presenza deve far sorgere il sospetto di una patologia autoimmune sottostante ⁹. Il pattern radiologico di UIP non è stato incluso tra i criteri morfologici utili alla diagnosi di IPAF poiché, anche se è presente in alcune patologie reumatiche (in particolare nell’artrite reumatoide) ¹⁰, di per sé il solo riscontro di UIP non è correlato al rischio di sviluppare una CTD ¹.

In questo sottogruppo sono analizzate le caratteristiche istopatologiche identificate tramite biopsia polmonare e dimostrate essere strettamente associate alle patologie del connettivo, ma che tuttavia non sono diagnostiche per esse ¹¹. Comprende i pattern primari di NSIP, OP e LIP e le caratteristiche secondarie di aggregati linfoidi interstiziali con centri germinali e diffuse infiltrazioni linfoplasmacellulare con o senza follicoli linfoidi. Parimenti ai reperti radiologici di UIP, anche il riscontro di pattern istopatologici di UIP non rientra tra i criteri diagnostici di IPAF poiché non incrementa la probabilità di diagnosi di CTD ¹.

Viene, inoltre, considerato anche il coinvolgimento toracico multicompartimentale. Spesso in pazienti con CTD si riscontrano anche altre manifestazioni patologiche toraciche ^{9 11}, tra cui alterazioni inspiegabili delle vie aeree, della pleura e del pericardio.

1. Patologie intrinseche delle vie aeree non spiegabili: in diverse CTD riscontriamo processi infiammatori e fibrotici che coinvolgono le piccole vie aeree. La bronchiolite obliterante (costrittiva) (Obliterative Bronchiolitis, OB) e la polmonite organizzativa criptogenetica (Cryptogenic Organizing Pneumonia, COP) sono ben note, anche se rare, complicazioni di artrite reumatoide e di altre CTD. Anche le bronchiectasie sono state descritte in pazienti con CTD ¹². La loro presenza in pazienti con polmonite interstiziale potrebbe indicare un processo autoimmune misconosciuto. Si valutano le prove di funzionalità polmonare (volume residuo, FEV₁, indice di Tiffenau, resistenze polmonari), imaging HRCT (pattern di attenuazione a mosaico, air trapping, pareti bronchiali ispessite, bronchiectasie) ¹², reperti istopatologici (bronchiolite follicolare o costrittiva) ¹¹.
2. Vasculopatie polmonari non spiegabili: l’ipertensione polmonare pre-capillare (gruppo 1: ipertensione arteriosa polmonare; gruppo 1’: patologia polmonare veno-occlusiva; gruppo 3: ipertensione polmonare dovuta a patologia cronica polmonare e/o ipossia) è spesso associata alle CTD, in particolare alla connettivite mista ed alla sclerosi sistemica ¹². La sua presenza non è diagnostica di CTD, ma si osserva spesso nelle IIP ¹³. In caso di riscontro di ipertensione polmonare del gruppo 1 in una IIP (pressione polmonare arteriosa media misurata con cateterismo cardiaco destro superiore a 35 mmHg) si deve considerare una CTD come possibile causa sottostante ¹. La diagnosi di ipertensione polmonare richiede il cateterismo cardiaco destro. Tecniche meno invasive, ma meno accurate, sono l’ecocolor Doppler cardiaco transtoracico e le indagini per valutare la presenza di malattia vascolare polmonare precoce come un inspiegabile ed esageratamente basso trasferimento dei gas rapportato al volume alveolare ed una desaturazione ossiemoglobinica marcata durante l’esercizio fisico e/o il sonno ¹².
3. Ispessimenti o versamenti pleurici o pericardici non spiegabili: un’infiammazione delle sierose del cuore o del polmone sono spesso presenti nelle CTD e possono essere la spia di un processo autoimmune. Un loro ispessimento o un versamento documentato alla HRCT ⁹ o all’imaging con ultrasuoni, o una pleurite alla biopsia polmonare vanno considerati come un plurimo coinvolgimento toracico e sono compatibili, benché non diagnostici, di un processo autoimmune sistemico sottostante ¹.

Fenotipo IPAF e storia naturale

Nel recentissimo lavoro retrospettivo e monocentrico, Chartrand et al. ¹⁴ hanno descritto il fenotipo e la storia naturale di una coorte di pazienti che rispondeva ai criteri diagnostici di IPAF. Su 56 pazienti seguiti da un reumatologo esperto in ILD tra il 2008 ed il 2014, la maggior parte erano donne caucasiche (89%, non ispaniche 94,6%), nella sesta decade di età (età media 54,6 ± 10,3 anni), non fumatrici. Le caratteristiche cliniche più frequentemente riscontrate erano il fenomeno di Raynaud (39%), le fissurazioni digitali distali (29%), il segno di Gottron (18%) e l’artropatia infiammatoria (16%). Per quanto riguarda la sierologia, gli autoanticorpi identificati più frequentemente erano ANA (48%), anti-Ro (SSA) (43%), anti-tRNA-sintetasi (36%). Alla HRCT i reperti più frequenti erano NSIP (57%) ed NSIP con OP (18%). Il pattern UIP fu riscontrato solo nel 9% dei pazienti. In soggetti sottoposti a biopsia polmonare chirurgica è stata evidenziata la presenza del pattern NSIP nel 33% e di NSIP con OP nel 22%. Per quanto riguarda i criteri diagnostici, ricordiamo che per effettuare la diagnosi sono necessarie almeno una caratteristica di almeno due domini differenti. Nello studio di Chartrand et al. ¹⁴ il 52% dei soggetti manifestava almeno una caratteristica di ognuno dei tre domini, il 37,5% aveva almeno una caratteristica sia del dominio sierologico che di quello morfologico e solo il 2% (un singolo soggetto dello studio) aveva una sola caratteristica per il dominio clinico ed una sola del dominio sierologico. Tutti i pazienti sono stati trattati con terapia immunosoppressiva. L’81,8% ha ricevuto una terapia con steroidi in combinazione con un risparmiatore di steroide, nel 76,4% dei casi si trattava di mofetil micofenolato. Per quanto riguarda la storia naturale della patologia, le prove di funzionalità respiratoria prima del trattamento dimostravano un lieve quadro restrittivo con una moderata riduzione del fattore di trasferimento del CO. La FVC% si mostrava stabile durante tutto il periodo. Durante il periodo di osservazione non si sono verificate né morti né evoluzioni verso una CTD caratterizzabile ¹⁴.

In un altro recente studio retrospettivo condotto da Oldham et al. ¹⁵ sono stati applicati i criteri per IPAF ai pazienti seguiti dal 2006 al 2014 all’Università di Chicago con diagnosi di CTD indifferenziata associata ad ILD (UCTD-ILD). Da questo gruppo è stato estrapolato un sottogruppo di 144 soggetti rispondenti ai criteri IPAF. L’età media era 63,2 anni, il 52,1% erano donne, caucasiche non ispaniche (71%). Comuni comorbosità erano reflusso gastroesofageo (53%), ipotiroidismo (19%), diabete mellito (12%) e coronaropatia (22%). Il 55% era non fumatore ed il 32% al momento della valutazione stava assumendo una terapia steroidea sistemica. All’auscultazione polmonare l’89% dei soggetti presentava crepitii. Il 54,6% dei pazienti alla HRCT ed il 73,5% dei pazienti sottoposti a biopsia polmonare presentavano un pattern UIP. Il 14,6% dei soggetti presentava per la diagnosi una combinazione di elementi dei domini clinici e sierologici, l’8,3% di elementi dei domini clinico e morfologico, il 50,7% di elementi sierologici e morfologici ed il 26,4% di tutti e tre i domini. Particolare è il riscontro in più del 75% dei casi della combinazione di elementi sierologici e morfologici in chi all’epoca era stato identificato come COP/NSIP ed IPF. In questi pazienti le caratteristiche diagnostiche di IPAF riscontrate più frequentemente sono il fenomeno di Raynaud (27,8%), seguito da artrite infiammatoria/rigidità mattutina > 60’ (17,4%) e mani da meccanico (10,4%). A livello sierologico il riscontro più frequente è quello degli autoanticorpi ANA con un titolo ≥ 1:320 o qualsiasi altro titolo con pattern nucleolare o centromerico (77%), seguito da SSA (16,6%), e FR ≥ 2x valore limite superiore (13%). Alla HRCT era presente un pattern NSIP nel 31,9% dei soggetti, OP nel 3,5% e NSIP + OP nel 7,8%. A livello istopatologico, il pattern NSIP era presente nel 22,9% dei pazienti biopsiati, OP nel 16,9%, NSIP + OP 3,6%, nel 13,3% dei soggetti erano presenti aggregati linfoidi interstiziali con centri germinali e nel 9,6% una diffusa infiltrazione linfoplasmacitica. Il coinvolgimento multicompartimentale è maggiormente rappresentato dalla patologia delle vie aeree (22,2%), seguito dall’ipertensione polmonare (18,8%) e dalla patologia pleurica (12,5%). Per quanto riguarda l’outcome, il 39,6% dei pazienti è morto durante il periodo di follow-up ed il 10,8% è stato sottoposto a trapianto polmonare. Confrontando le curve di sopravvivenza con quelle della IPF e delle CTD-ILD, la sopravvivenza è inferiore a quella della CTD-ILD (p < 0,001) e leggermente migliore di quella dell’IPF (p = 0,07). Stratificando i pazienti in base alla presenza di UIP alla HRCT o alla biopsia chirurgica, quelli senza il pattern UIP dimostravano una sopravvivenza simile a quelli con CTD-ILD, mentre quelli con pattern UIP mostravano una sopravvivenza simile ai pazienti con IPF. I predittori di mortalità si sono rivelati essere l’età, intesa come anni di sopravvivenza oltre la media del gruppo, con un effetto negativo, ed un Dl_CO superiore alla media, con un effetto protettivo. Il pattern UIP era associato ad una mortalità maggiore nell’analisi univariata, mentre questo dato scompare se si effettua un’analisi multivariata. I pazienti che hanno ricevuto diagnosi di IPAF attraverso la rispondenza ai caratteri presenti nel dominio clinico avevano un outcome favorevole, mentre coloro che presentavano le caratteristiche del coinvolgimento plurimo toracopolmonare avevano un outcome molto sfavorevole (forse per un ruolo della malattia polmonare a pattern UIP). Considerando un sottogruppo composto unicamente da coloro che hanno ricevuto diagnosi tramite i soli criteri del dominio clinico e le caratteristiche HRCT o della biopsia polmonare si identifica un subset di 40 pazienti. Questi soggetti presentano una sopravvivenza molto simile a quella dei pazienti con CTD-ILD. Nello studio di Oldham et al. ¹⁵ interessante è stato il fatto che di questo sottogruppo, 17 pazienti (42,5%) aveva un pattern UIP identificato alla HRCT o alla biopsia, suggerendo che alcuni criteri di IPAF potrebbero indicare una prognosi favorevole nonostante la presenza di UIP.

In Italia è stato condotto uno studio analogo presso il Policlinico di Modena. Ferri et al. ¹⁶ tra tutti i pazienti che hanno afferito al Centro per le patologie polmonari rare dal gennaio 2009 al giugno 2015, hanno selezionato un gruppo di 50 pazienti con U-ILD con o senza caratteristiche dell’autoimmunità. Tra questi, 26 pazienti presentavano caratteristiche sierologiche che non permettevano una diagnosi di CTD ed erano stati precedentemente classificati dai reumatologi come affetti da UCTD. Dopo la definizione dei criteri diagnostici di IPAF, questo sottogruppo di pazienti è stato rianalizzato e si è riscontrato che 35 soggetti rispondevano alle caratteristiche diagnostiche. Questi erano i 26 precedentemente classificati come UCTD a cui si sono aggiunti altri 9 pazienti. I 50 pazienti (35 IPAF, 15 U-ILD) sono stati confrontati con altri 52 pazienti classificati UCTD. Il genere femminile è quello più rappresentato nelle UCTD (86%) e nell’IPAF (69%). Nell’U-ILD le donne rappresentano il 60% dei pazienti. L’età media alla diagnosi è inferiore per i pazienti UCTD che per quelli IPAF (UCTD 55 ± 13, IPAF 63 ± 12, U-ILD 68 ± 8,9). Gli aspetti clinici risultano simili a quelli degli studi descritti in precedenza. Il fenomeno di Raynaud e le artralgie sono le caratteristiche cliniche più rappresentate (fenomeno di Raynaud: 66,7% dei pazienti IPAF vs 77,1% dei pazienti UCTD, 0% pazienti con U-ILD; artralgie: 66,7% delle IPAF, 91,4% delle UCTD, 57% delle U-ILD). Seguono la xeroftalmia (48,2% IPAF, 62,9% UCTD, 40% U-ILD), la xerostomia (45,2% IPAF, 65,7% UCTD, 25% U-ILD) e le mialgie (40,6% IPAF, 20% UCTD, 30,4% U-ILD). Dal punto di vista sierologico, il titolo autoanticorpale ANA ≥ 1:320 è presente nell’81,3% dei pazienti con IPAF (vs 90% dei pazienti con UCTD), gli autoanticorpi anti-ENA nel 31,4% (vs 67,6% UCTD), FR nel 14,3% (vs 9,7% UCTD) ed ipocomplementemia nel 7,6% (vs 11,8% UCTD). Queste differenze tra i pazienti IPAF e UCTD si sono rivelate statisticamente significative per le artralgie e per gli autoanticorpi anti-ENA. In questo studio ¹⁶ si è ipotizzato che IPAF e UCTD appartengano ad un unico disordine autoimmunitario inclassificabile. La decisione se rivolgersi allo pneumologo o al reumatologo dipende dal coinvolgimento o meno polmonare.

L’IPAF fa, quindi, da ponte tra le U-ILD senza manifestazioni extra-toraciche e le UCTD. Da ciò il progetto di collaborare con le unità di reumatologia per studiare e seguire nel tempo tutti i pazienti che accedono ai rispettivi ambulatori con diagnosi di IPF, U-ILD, patologie interstiziali di varia origine, ILD-CTD, CTD e altre patologie autoimmuni. In particolare, si deve porre attenzione ai pazienti con disordini inclassificabili/indifferenziati (U-ILD, IPAF, UCTD) ¹⁶.

I dati degli studi presentati (Tabella II e Tabella III) cercano di tratteggiare un ipotetico “paziente IPAF tipico”. Benché i fattori demografici non siano utili per porre diagnosi, è interessante notare come il “paziente IPAF”, a differenza dei pazienti con ILD, è più spesso donna, intorno alla VI-VII decade di vita, non fumatrice ^{14 17}. Tipicamente presenterà il fenomeno di Raynaud e lamenterà la presenza di artropatie infiammatorie. La presenza di fissurazioni digitali è un reperto frequente ^{14 16}. Dal punto di vista di imaging i quadri diagnostici di NSIP ed NSIP+OP sono i più probabili. Bisogna porre attenzione a non escludere i quadri di UIP sia radiologici che istologici, poiché, seppur non diagnostici, sono comunque di frequente riscontro ^{14 15}.

Per quanto riguarda l’evoluzione della patologia, nel primo studio essa pareva avere un andamento piuttosto benigno, con assenza di decessi durante il follow-up ¹⁴. Probabilmente questo risultato è dovuto alla minor percentuale di pazienti con pattern UIP nella casistica riportata. Ciò viene dimostrato dallo studio di Oldham, in cui stratificando i pazienti in base alla presenza/assenza di UIP, quelli con pattern UIP avevano una sopravvivenza simile ai pazienti con IPF ¹⁵.

Conclusioni

La diagnosi di IPAF non sempre è agevole ed immediata ed è interessante notare come possa essere una diagnosi “in divenire”. Alcuni pazienti nel corso del follow-up possono sviluppare man mano caratteristiche più spiccate verso CTD o vasculiti, come riportato dallo studio di Ferri et al. ¹⁶.

Soprattutto durante il primo anno di follow-up si può assistere all’evoluzione di un quadro di IPAF verso un quadro di ILD-CTD, per cui soprattutto durante le prime fasi è necessario monitorare attentamente questi pazienti ¹⁶. Fondamentale è la nuova visione della malattia, come un continuum tra patologie di interesse prettamente pneumologico e patologie di interesse prettamente reumatologico. Questo fa sì che la gestione delle patologie polmonari interstiziali sia sempre più multidisciplinare e che vi sia verso di esse un approccio il più possibile “olistico”.

Figure e tabelle

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