Il ruolo del tiotropio nella terapia dell’asma| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

Nonostante il progresso in attenzioni e terapie per la gestione dell’asma, una delle sfide più difficili per lo pneumologo rimane l’alta percentuale di patologia non controllata (sintomi diurni, utilizzo di farmaci al bisogno, riduzione delle attività, risvegli notturni). I pazienti asmatici presentano un incremento del tono broncomotore e dell’ipersecrezione bronchiale verosimilmente da aumento dell’attività colinergica, con broncocostrizione e mucosecrezione. L’acetilcolina, inoltre, esercita un effetto infiammatorio attraverso attività chemiotattica nei confronti di cellule infiammatorie e conseguente rilascio di mediatori (citochine). I Long Acting Muscarinic Antagonists (LAMAs) come il tiotropio, già capisaldi nella terapia della BroncoPneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO), con alta selettività e bassa dissociazione dai recettori M3 rispetto agli M2, hanno caratteristiche potenzialmente utili nell’asma: 1) proprietà broncodilatatrici ed antinfiammatorie attraverso l’inibizione delle attività chemiotattiche, della migrazione dei neutrofili alveolari, della sintesi di citochine e leucotrieni, e 2) attività anti-rimodellamento attraverso l’inibizione dell’ipertrofia delle ghiandole mucose e la riduzione del numero di goblet cells MUC5AC positive. Tiotropio Respimat® nell’asma, in aggiunta a ICS (Inhaled Corticosteroids) e LABA (Long Acting b2 Agonists), determina: miglioramento nella funzionalità respiratoria e nel controllo dei sintomi; riduzione del rischio di gravi esacerbazioni e di peggioramento dell’asma. Risultati ottenuti con un profilo di sicurezza comparabile al placebo. Peraltro il tiotropio risulta efficace indipendentemente da caratteristiche demografiche di base, BMI, fenotipi, altri farmaci utilizzati e stato allergico. Differenze nella risposta tra differenti gruppi di pazienti possono dipendere dall’eterogeneità fenotipica dell’asma, complicata in alcuni casi dall’overlap Asma-BPCO. Sottogruppi più responsivi al tiotropio Soft Mist Inhaler (SMI) parrebbero essere i pazienti più anziani, intolleranti ai b2-agonisti, con asma notturno, asma cronico e ostruzione fissa delle vie aeree con diagnosi di vecchia data. In sintesi le linee guida GINA 2016 propongono tiotropio SMI come trattamento in aggiunta in pazienti non controllati (esacerbazioni) negli step terapeutici 4 e 5.

Introduzione

L’asma bronchiale non è un’unica malattia, bensì un complesso di varie sindromi distinte, definibili fenotipi, che costituiscono il risultato dell’interazione con l’ambiente del substrato genetico, il quale governa l’espressione biologica e clinica dell’iperreattività bronchiale ¹.

I fenotipi asmatici non sempre sono facilmente identificabili dal punto di vista eziopatogenetico ed appaiono tuttora scarsamente caratterizzati i meccanismi biopatologici e fisiopatologici che contribuiscono alla loro comparsa. La terapia dell’asma deve essere finalizzata al controllo continuo della flogosi e dell’ostruzione che con la loro ricorrenza più o meno frequente potrebbero indurre un danno irreversibile (rimodellamento) della funzione polmonare.

Attualmente, i corticosteroidi per via inalatoria (Inhaled Corticosteroids, ICS) costituiscono la terapia di prima linea per la gestione dell’asma persistente. La terapia viene abitualmente intensificata aumentando la dose di ICS e/o con l’aggiunta di un β₂-agonista a lunga durata d’azione (Long Acting β₂-Agonists, LABA). L’utilizzo di antileucotrienici o di teofillina a lento rilascio, aggiunti a ICS a basso dosaggio, rappresentano ulteriori alternative terapeutiche per la gestione di questi pazienti ^{1 2}. Nonostante l’ampia gamma di scelte terapeutiche, almeno il 40% dei pazienti con asma non risulta essere sufficientemente controllato ³. Per tali pazienti si ricorre spesso ad una più alta titolazione degli ICS, all’utilizzo di corticosteroidi sistemici e alla terapia biologica con anticorpi anti-immunoglobulina E (omalizumab) negli asmatici con substrato patogenetico di tipo atopico, con sensibilizzazione ad allergeni perenni e con una determinata concentrazione ematica di IgE ⁴. È importante individuare fattori di rischio associati sui quali attuare una prevenzione di tipo primario (rinite allergica, malattia da reflusso gastro-esofageo, disfunzione psicologica, fumo, obesità), ma anche il controllo dell’aderenza alla terapia e la corretta esecuzione della tecnica inalatoria ^{5 6}. Nuove terapie farmacologiche emergono sullo scenario del trattamento della patologia asmatica atte a ottenerne un maggiore controllo ⁷. Queste includono l’uso di anticolinergici a lunga durata d’azione (Long Acting Muscarinic Antagonists, LAMA), di antagonisti del recettore delle prostaglandine D2 CRTH2 ⁸, di inibitori della fosfodisterasi 4 ⁹, e di antagonisti della proteina attivante la 5-lipossigenasi e l’utilizzo di nuovi anticorpi monoclonali come lebrikizumab ¹⁰ e mepolizumab ¹¹ il cui target è rappresentato, rispettivamente, dall’interleuchina 13 e 5, nei soggetti con ipereosinofilia. In questo complesso scenario vi è una sempre maggiore evidenza che l’uso di anticolinergici o agenti antimuscarinici possa avere un ruolo significativo come add-on therapy nella gestione dell’asma. Fumo o vapori di piante medicinali contenenti alcaloidi anticolinergici (atropina e scopolamina) ¹² sono stati ampiamente utilizzati fino al secolo scorso, quando poi sono emersi i più sicuri ed efficaci analoghi sintetici dell’atropina, ipratropio, ossitropio, e tiotropio ¹³. Il tiotropio è un farmaco anticolinergico, definibile come broncodilatatore LAMA. Gli anticolinergici sono usati primariamente nel trattamento della BPCO, ma negli anni recenti è aumentato l’interesse dei LAMA nella terapia dell’asma non controllato in modo ottimale dai corticosteroidi inalatori e dai LABA ¹⁴.

L’utilizzo di anticolinergici a breve durata d’azione, come ipratropio bromuro ed ossitropio bromuro, non aveva dimostrato una maggiore efficacia terapeutica rispetto ai β₂-agonisti a breve durata d’azione (salbutamolo) nella gestione della fase acuta ¹⁵. Recenti studi hanno dimostrato come l’impiego a lungo termine di tiotropio Respimat^® in combinazione con salmeterolo e con una dose dimezzata di fluticasone propionato in soggetti maschi, asmatici, determini broncodilatazione e favorisca una protezione per più di 48 ore dalla broncocostrizione indotta da metacolina ¹⁵. Altri due studi di fase II e III con tiotropio, come terapia aggiuntiva a quella prevista dalle linee guida per la corretta gestione dell’asma, si sono conclusi e hanno dimostrato miglioramenti della funzione polmonare e una riduzione del rischio di riacutizzazioni nei pazienti con asma non controllato nonostante l’uso di ICS o ICS più un LABA ^{16 17}.

Questa revisione della letteratura è finalizzata all’analisi dei meccanismi e del razionale per l’uso clinico di farmaci anticolinergici come terapia aggiuntiva in asma.

Meccanismi potenzialmente terapeutici dei LAMA nell’asma

I meccanismi attraverso cui i LAMA possono agire nell’asma sono diversi: inducono broncodilatazione o inibiscono la broncocostrizione mediata dal sistema colinergico, inibiscono l’ipertrofia della muscolatura liscia delle vie aeree e l’iperreattività bronchiale (caratteristica dell’asma cronico), riducono la secrezione mucosa mediata dal sistema colinergico, inibiscono l’iperplasia delle goblet cells e l’ipertrofia delle ghiandole mucose ¹⁸.

Inoltre modulano in senso inibente le risposte leucocitarie nelle basse vie aeree così come l’espressione genetica proinfiammatoria della muscolatura liscia delle vie aeree e dell’epitelio bronchiale. Attraverso questi multipli meccanismi che si oppongono a fattori determinanti l’ostruzione bronchiale i LAMA possono alleviare il carico degli ICS e dei loro effetti collaterali, migliorando la qualità di vita nei pazienti asmatici ¹⁹.

L’attività colinergica nell’asma

La sintomatologia asmatica è legata a molteplici meccanismi che sono manifestazione clinica dell’infiammazione cronica delle vie aeree e dell’iperattività bronchiale ²⁰. Sebbene non esista un singolo meccanismo in grado di spiegare l’innescarsi degli eventi che determinano l’instaurarsi della sintomatologia, la contrazione della muscolatura liscia bronchiale è di sicuro la causa primaria dell’ostruzione reversibile che definisce la patologia asmatica. Il grado e l’entità della contrazione della muscolatura liscia bronchiale è il risultato dell’attività del sistema nervoso autonomo ^{21 22}. I pazienti affetti da asma sembrerebbero avere un aumento del tono della muscolatura liscia e vi sono prove che questo sia il risultato di una maggiore attività basale colinergica ²³. È stato ipotizzato che i mediatori infiammatori delle vie aeree locali iperespressi nei pazienti asmatici possano avere un ruolo nell’indurre un aumento delle attività afferenti ed un’aumentata risposta riflessa del sistema nervoso autonomo, risultante in un aumento del tono colinergico. Altri meccanismi proposti in questi pazienti sono: un’anomala espressione dei recettori muscarinici, un aumentato rilascio di acetilcolina in loco e una riduzione, sempre locale, di neuromodulatori il cui compito sarebbe quello di attenuare la neurotrasmissione colinergica ^{24 25}. Resta comunque non chiaro il meccanismo attraverso il quale il tono colinergico induca la broncocostrizione o l’aumento del tono basale muscolare durante le fasi di esacerbazione. È stato anche proposto che l’acetilcolina stessa possa avere un ruolo di primo piano nel rimodellamento della muscolatura liscia indotto da allergeni. Inoltre la presenza di recettori colinergici sulle ghiandole presenti nella sottomucosa bronchiale, atta anche a regolarne la produzione di secreto, potrebbe avere un ruolo significativo ^{24 25}.

Farmacologia del tiotropio

I broncodilatatori anticolinergici sono antagonisti dell’attività parasimpatica ed esercitano i loro effetti sui recettori della muscolatura liscia bronchiale, ma non solo. I recettori colinergici si dividono in due famiglie, recettori nicotinici e muscarinici. Di questi ultimi esistono 3 sottotipi: i recettori M1, ampiamente distribuiti nei gangli del parasimpatico e che stimolano in maniera diretta il rilascio di acetilcolina; i recettori M2, localizzati nelle membrane pregiunzionali delle giunzioni neuromuscolari e che attraverso un feedback negativo riducono la trasmissione colinergica; i recettori M3, prevalentemente espressi nelle cellule muscolari lisce dove modulano la contrazione muscolare stessa, ma espressi anche all’interno delle ghiandole della sottomucosa bronchiale regolandone la secrezione mucosa ^{26 27}. Per tali motivi è preferibile che i broncodilatatori antimuscarinici abbiano una elevata affinità per i recettori M1 e M3 e una bassa affinità per M2 ¹². Il tiotropio presenta tali caratteristiche ²⁸.

L’aumentato tono colinergico nei pazienti con asma rappresenta il razionale per l’utilizzo di LAMA nella migliore gestione dei sintomi e nella prevenzione delle riesacerbazioni, mentre gli anticolinergici a breve durata d’azione non si sono dimostrati ad oggi superiori in termini di efficacia nella risoluzione della broncocostrizione acuta rispetto ai β₂-agonisti a breve durata d’azione (Short Acting β₂-Agonists, SABA) e il loro utilizzo risulta essere quindi limitato. Vi è un razionale nell’utilizzo di un LAMA associato a un LABA nel trattamento dell’asma ^{29 30}. Il simultaneo antagonismo broncocostrittore del parasimpatico associato al rilassamento della muscolatura liscia bronchiale indotto dalla stimolazione adrenergica potrebbe portare ad un miglioramento della strategia farmacologica in quelle forme di asma che nonostante la terapia massimale prevista dalle attuali linee guida non rientrano nella fascia “controlled”. Ci sono anche attualmente studi volti ad intercettare, mediante il timing corretto di somministrazione di LABA e LAMA, la variabilità circadiana del tono adrenergico e colinergico in modo da ridurre la sintomatologia notturna o diurna a seconda del caso ^{31 32}.

Evidenze cliniche dell’utilizzo di antimuscarinici short e long acting nell’asma

Nonostante gli anticolinergici a breve durata d’azione risultino essere meno efficaci e rapidi nell’indurre broncodilatazione nell’attacco acuto di asma rispetto ai SABA come il salbutamolo, ci sono dati che suggeriscono che, per l’esacerbazione acuta, l’uso di ipratropio in combinazione con SABA migliori la funzione polmonare in misura maggiore rispetto all’utilizzo del singolo SABA ^17-33. In un trial randomizzato, doppio cieco, Rodrigo ha dimostrato come alte dosi di ipratropio associato al salbutamolo in un reparto di emergenza, durante un attacco acuto di asma, determinava un miglioramento significativo riguardante il picco di flusso espiratorio e il FEV₁ rispetto a pazienti che ricevevano il solo salbutamolo. Il rischio di ricovero in ospedale è stato del 49% inferiore nel braccio salbutamolo-ipratropio ^{34 35}.

Tiotropio (tiotropium bromide) e asma

L’utilizzo del tiotropio è indicato da più di dieci anni per il trattamento della patologia polmonare ostruttiva cronica, ma attualmente il tiotropio con modalità di erogazione Soft Mist Inhaler (SMI) (Respimat^®) è stato approvato in studi clinici per asma. Sei studi di fase II e III coinvolgenti oltre 3.500 pazienti hanno dimostrato che il tiotropio SMI non è inferiore rispetto al salmeterolo e si è dimostrato superiore al placebo nei pazienti con asma moderato/grave non controllati da dose bassa/moderata di ICS o da più alte dosi di ICS più LABA ³⁶.

I maggiori benefici che si sono registrati riguardano la funzionalità polmonare e, nei pazienti con asma grave, un aumentato controllo valutato mediante questionari (ACQ-7), e una riduzione del numero di esacerbazioni. Il tiotropio Respimat^® può essere considerato un’alternativa all’uso dei LABA nei pazienti con asma lieve/moderato che non riferiscono un adeguato controllo dei sintomi con il solo ICS oppure potrebbe costituire una terapia aggiuntiva nei pazienti con asma grave, non controllato che già assumono ICS e LABA. Kerstjens et al. ³⁷ hanno dimostrato che la somministrazione di tiotropio SMI una volta al giorno alla dose di 5 o 10 μg determinava un miglioramento della funzione polmonare, rispetto al placebo, in 107 pazienti con asma grave persistente, scarsamente controllato pur ricevendo già come terapia di base ICS e LABA. Bateman et al., in uno studio di 16 settimane in pazienti che presentavano il tratto omozigote Arg/Arg dell’amminoacido 16 del recettore β₂-adrenergico con asma non controllato e che già ricevevano ICS, hanno dimostrato che la somministrazione di tiotropio a 5 μg una volta al giorno è risultata essere superiore al placebo e non inferiore alla somministrazione bid di salmeterolo alla dose di 50 μg in termini di controllo e di miglioramento della funzionalità polmonare. Il razionale per quest’ultimo studio è stato basato sui suggerimenti che il profilo degli eventi avversi dei β₂-agonisti è maggiore e l’efficacia inferiore nei pazienti con la mutazione B16-Arg/Arg ^{38 39}. Dati derivanti da studi di fase III sull’utilizzo di anticolinergici a lunga durata d’azione sono stati pubblicati da Kerstjens et al. nel 2012. In 912 pazienti con asma non controllato, nonostante l’uso di ICS ad alte dosi e LABA, la somministrazione di 5 μg di tiotropio una volta al giorno ha determinato la riduzione in modo significativo del numero di esacerbazioni e miglioramenti della funzionalità respiratoria rispetto al placebo ⁴⁰.

Un altro studio di fase III riguardante 2.103 pazienti con asma non controllato ha utilizzato tiotropio Respimat^® al dosaggio di 2,5 μg e 5 μg somministrato in pazienti riceventi ICS a medio dosaggio (400-800 μg budesonide o equivalente) e lo ha comparato al braccio ricevente salmeterolo 50 μg/bid. Anche qui sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi della funzionalità polmonare e della qualità di vita valutata con l’ACQ 7 rispetto a placebo simili al gruppo ricevente salmeterolo ^{18 38}. Price et al. ¹⁸ hanno analizzato ed esaminato gli effetti clinici riguardanti l’aggiunta terapeutica del tiotropio in un gruppo eterogeneo di oltre 2.000 pazienti asmatici trattati in UK secondo le vigenti linee guida. Tale popolazione asmatica era in trattamento regolare con ICS (83%), con LABA (68%) e con entrambi (67%) con scarso controllo della patologia asmatica. In questi pazienti è stato possibile stabilire come l’aggiunta di tiotropio Respimat^® al trattamento precedente abbia determinato una diminuzione in riacutizzazioni e in altri eventi respiratori acuti (in particolare, una riduzione di prescrizioni di antibiotici per le infezioni del tratto respiratorio inferiore) confrontando l’anno precedente con l’anno successivo all’introduzione del tiotropio nella terapia di fondo dei pazienti.

Tiotropio Respimat^® si è dimostrato in grado di migliorare il controllo dell’asma nella routine della pratica clinica; la percentuale di pazienti con almeno una riacutizzazione è diminuita dal 37% al 27% (p < 0,001) e la percentuale avente almeno un evento respiratorio acuto è scesa dal 58% al 47% (p < 0,001).

Kerstjens et al. ⁴¹ hanno dimostrato come l’utilizzo una volta al giorno del tiotropio aggiunto al medio dosaggio di corticosteroidi per via inalatoria riduca l’ostruzione delle vie aeree e migliori il controllo dell’asma in pazienti con asma moderato sintomatico. Modelli di risposta con entrambe le dosi tiotropio (2,5 μg e 5 μg) erano simili a quelli di salmeterolo (50 μg/bid), e tutti i composti attivi avevano buona sicurezza e tollerabilità, ribadendo come notoriamente il tiotropio sia, oltre che una valida alternativa al salmeterolo, un broncodilatatore sicuro ed efficace in questa popolazione di pazienti.

Quale paziente?

Dati provenienti dai lavori di farmacologia clinica e dalla real life, recepiti dalle ultime linee guida GINA ²⁰ suggeriscono l’uso del tiotropio Respimat^® nei pazienti che non riescono a mantenere il controllo della sintomatologia asmatica nonostante l’utilizzo di ICS e LABA ^{18 37 38}. L’aggiunta di un anticolinergico a lunga durata d’azione, in pazienti che già assumono ICS e LABA in combinazione, potrebbe rappresentare una valida alternativa all’aumento del dosaggio degli ICS o all’aggiunta di un antileucotrienico o di un corticosteroide per via orale.

Non è ancora concordemente dimostrato dalla letteratura se il LAMA possa essere un’alternativa al LABA, sebbene sia stato dimostrato che il tiotropio Respimat^® nell’asma, aggiunto in terapia a ICS a medio dosaggio sia in grado di migliorare la funzionalità polmonare e la qualità di vita (ACQ-7) in modo comparabile al salmeterolo ^{17 41}. Pertanto nei pazienti in cui i LABA non sono tollerati o in cui il dosaggio debba essere ridotto potrebbe costituire una valida alternativa in add on ^{16 42}. Peters et al. ⁴³ hanno studiato in 210 pazienti l’effetto dell’aggiunta del tiotropio agli ICS rispetto al raddoppio del dosaggio degli ICS o all’aggiunta del salmeterolo (TALC study). Il tiotropio Respimat^® si associava a significativo miglioramento del FEV₁ pre-broncodilatatore, della misura del picco di flusso mattutino, dei sintomi e dei giorni con asma controllato rispetto al raddoppio del dosaggio di ICS. L’effetto dell’aggiunta del tiotropio Respimat^® nel migliorare tutti gli outcome considerati non si è dimostrata inferiore a quella del salmeterolo e anche superiore a quest’ultimo in termini di aumento del FEV₁ pre-broncodilatatore. Da un punto di vista strettamente fisiopatologico gli antimuscarinici potrebbero poi rappresentare un ottimo strumento di controllo per quelle forme di asma non controllato da ICS/LABA, notturno, in cui il tono colinergico costituisce verosimilmente l’attore principale.

In sintesi in base ai dati attualmente disponibili il miglioramento della funzionalità polmonare e la riduzione del numero di riesacerbazioni registrate negli studi dove il tiotropio è stato aggiunto a terapie che prevedevano ICS o ICS e LABA, potrebbero tradursi in benefici clinicamente rilevanti per tutti quei pazienti non controllati dalle attuali terapie farmacologiche raccomandate dalle linee guida ⁴⁴.

Le evidenze sull’impiego del tiotropio Respimat^® sono state avallate dalle linee guida GINA inserendolo quale primo LAMA utilizzabile per il trattamento dell’asma ²⁰ (Fig. 1).

Tiotropio e ACOS (Asthma-COPD Overlap Syndrome)

Magnussen et al. ⁴⁵ hanno dimostrato, in uno studio della durata di 12 settimane che ha visto l’arruolamento di 472 pazienti affetti da BPCO associata ad asma (età media 60 anni, FEV₁ = 53% predetto), come il tiotropio somministrato in aggiunta alla terapia già in uso determinasse un significativo miglioramento del FEV₁ e dell’FVC. Nei lavori di Magnussen et al. e di Kejisteirn et al. ^{37 45} il tiotropio veniva somministrato in aggiunta alla terapia usuale ed in molti casi all’associazione LABA/ICS dimostrando così che la doppia broncodilatazione possa rivelarsi particolarmente utile nei pazienti in cui persiste una significativa variabilità dell’ostruzione bronchiale e della sintomatologia ed un elevato rischio di riacutizzazioni: tutte caratteristiche cliniche dell’ACOS. Non sono ancora disponibili studi, nell’asma e nell’ACOS, di altri antimuscarinici ⁴⁶. Circa il 46% degli asmatici ⁴⁷ sono in qualche misura corticoresistenti e verosimilmente una percentuale maggiore di corticoresistenza può essere presente nei soggetti con ACOS, anche in relazione alla più frequente storia di fumo ed all’associazione con alcune caratteristiche della BPCO.

Per tale motivo, nei pazienti con ACOS in cui persista una significativa sintomatologia e che utilizzino dosaggi medio-alti di ICS, più che aumentare ulteriormente il dosaggio dello steroide inalatorio potrebbe essere utile, come dimostrato nello studio di Magnussen et al. ⁴⁵, l’aggiunta di un secondo broncodilatatore come un LAMA ⁴⁸.

Conclusioni

L’utilizzo di β₂-adrenergici e di ICS come farmaci principali nel trattamento della patologia asmatica fonda le proprie radici nella conoscenza della fisiopatologia della malattia stessa. L’attenzione rivolta in quest’ultimi anni al ruolo, anch’esso di primo piano, del sistema parasimpatico e dell’aumento del tono basale colinergico in risposta allo stato infiammatorio cronico tipico di questi pazienti, costituisce la base razionale per l’utilizzo corretto degli antimuscarinici.

L’utilizzo del tiotropio Respimat^® rappresenta, come recepito dalle linee guida a seguito di numerose pubblicazioni, un ottimo strumento di add-on therapy in quei pazienti “out of control” che già assumono ICS e LABA. Il suo utilizzo nella patologia asmatica potrebbe avere un ruolo centrale in quei pazienti intolleranti ai LABA, anche dal punto di vista genetico, e in quei pazienti che manifestano la sintomatologia prevalentemente nelle ore notturne.

Figure e tabelle

Figura 1.Gestione graduale-farmacoterapia. Linee guida GINA 2016 in press.

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