L’ipertensione arteriosa polmonare nella sclerosi sistemica| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

L’ipertensione arteriosa polmonare (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH) è una delle complicanze della sclerosi sistemica ed è una delle più importanti cause di morbidità di questi pazienti, con un rischio di morte 3 volte maggiore rispetto agli sclerodermici senza PAH. Sono stati quindi ideati specifici algoritmi diagnostici mirati a favorire il riconoscimento e la gestione precoci dei pazienti ad elevato rischio di sviluppare PAH. È infatti noto che il trattamento precoce può migliorare i parametri emodinamici, la capacità di esercizio fisico e la sopravvivenza, anche se i risultati sembrano essere meno soddisfacenti rispetto alle altre forme di PAH. I nuovi farmaci disponibili e i nuovi approcci (terapia di combinazione) potrebbero migliorare la risposta clinica dei pazienti in un prossimo futuro. La strategia terapeutica ottimale rimane però ancora da definire.

Introduzione

L’ipertensione arteriosa polmonare (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH) associata a malattie del tessuto connettivo (Connective Tissue Diseases, CTD) è una complicanza non rara di queste forme di patologia e rappresenta il 25% dell’intera casistica di PAH ¹, seconda per prevalenza solo alle forme idiopatiche (Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension, IPAH) ².

L’ipertensione arteriosa polmonare associata a malattie del tessuto connettivo rappresenta il 25% dell’intera casistica di PAH.

Nei pazienti con sclerosi sistemica (Systemic Sclerosis, SSc) l’associazione PAH-SSc è un elemento prognostico fortemente sfavorevole, sia in termini di qualità di vita sia di sopravvivenza.

Nei registri europei e nordamericani ³ i dati epidemiologici documentano che la SSc è la principale CTD associata a PAH con una prevalenza, emodinamicamente confermata, pari all’8-12% e un’incidenza dello 0,61% paziente-anno ⁴ che aumenta dell’1-2% paziente-anno nei soggetti con pressione arteriosa polmonare sistolica all’ecocardiogramma > 40 mmHg, o diffusione alveolo-polmonare (Diffusion Lung CO, DL_CO) < 55%, o un rapporto capacità vitale forzata (Forced Vital Capacity, FVC)/DL_CO > 1,6 ⁵. Essere PAH-SSc aumenta il rischio di morte di 3 volte rispetto agli sclerodermici senza PAH ⁵.

L’ipertensione polmonare (Pulmonary Hypertension, PH) negli SSc può dipendere anche da condizioni cliniche diverse: interstiziopatia fibrosante (20% dei casi), cardiopatia (16% dei casi), più raramente tromboembolia polmonare o malattia veno-occlusiva polmonare ⁶. L’inquadramento è fondamentale per la corretta scelta terapeutica, poiché solo la forma precapillare di Gruppo 1 (CTD-PAH) può essere trattata con farmaci vasoattivi ¹.

Patogenesi

Negli SSc la comparsa e la progressione della PAH sembrano determinate da meccanismi simili a quelli della IPAH: il rimodellamento vasale è il primum movens, cui si associano vasocostrizione e trombosi in situ; un complesso interplay tra infiammazione, autoimmunità e sistema vascolare contribuirebbe allo sviluppo e alla progressione della malattia ⁶. È inoltre possibile che alterazioni di geni quali KLF5 e FLI1, in grado di condizionare la patogenesi incluse le manifestazioni d’organo (PH compresa) possano modulare un meccanismo di silenziamento epigenetico, supportando l’idea dell’esposizione ambientale quale momento fondamentale nello sviluppo della SSc ⁷.

Negli SSc la comparsa e la progressione della PAH sembra determinata da meccanismi simili a quelli della IPAH: rimodellamento vasale, vasocostrizione e trombosi in situ.

L’esatta eziopatogenesi della malattia non è tuttavia ancora pienamente conosciuta.

Fattori di rischio per lo sviluppo di PAH

È importante identificare precocemente gli SSc a rischio di sviluppare PAH; li connoterebbero clinicamente ⁸: l’età avanzata alla diagnosi, ancor di più se superiore ai 60 anni; una lunga durata di sclerodermia, con un incremento di rischio del 22% ogni ulteriore decade di malattia ^{4 5}; essere donne, soprattutto in menopausa ⁹; il subset clinico di forma cutanea limitata, forse correlato alla durata di malattia ^{10 11}; un severo fenomeno di Raynaud da anni; la presenza di ulcere digitali ¹²; la presenza e soprattutto la numerosità delle teleangectasie cutanee ¹³; la ridotta densità capillare alla videocapillaroscopia ^{14 15}; alcuni pattern anticorpali (anticentromero, RNA polimerasi III, fibrillarina e Th-To, forse gli anti recettore dell’angiotensina-I e dell’endotelina-A) ^16-19; la riduzione isolata della DL_CO (quando < 52% anticiperebbe di almeno 4 anni la diagnosi di PAH) ^{8 20}; il rapporto FVC/DL_CO > 1,6 ²⁰; il pro-Peptide Natriuretico di tipo B (N-terminal-Brain Natriuretic Peptide, NT-proBNP) ²¹; l’incremento della pressione sistolica del ventricolo destro all’ecocardiogramma ²². Infine, valori borderline tra 21 e 24 mmHg della pressione media in arteria polmonare al cateterismo cardiaco destro (Right Heart Catheterisation, RHC) degli SSc sono un ulteriore fattore di rischio ²³.

La clinica

I pazienti PAH-SSc sono quasi sempre asintomatici all’esordio della malattia o con sintomi aspecifici difficili da inquadrare: stanchezza, debolezza, dolore toracico, cardiopalmo, vertigini in corso di attività fisica.

I pazienti PAH-SSc sono quasi sempre asintomatici all’esordio della malattia o con sintomi aspecifici difficili da inquadrare: stanchezza, debolezza, dolore toracico, cardiopalmo, vertigini in corso di attività fisica.

La dispnea è inizialmente da sforzo, può essere sottostimata o confusa con la sintomatologia correlata alle numerose complicanze della SSc e causata da meccanismi non necessariamente PH-associati. Inoltre, ulcere periferiche, miopatia, artropatia possono limitare le attività personali riducendo la percezione del sintomo con ulteriore ritardo nel riconoscere la presenza di PAH.

La diagnosi

La valutazione del paziente SSc con sospetto di PH segue le linee guida ¹, con attenzione ai fattori di rischio per epatopatie virali, infezione da HIV, utilizzo degli anoressizzanti; è da escludere una malattia tromboembolica polmonare o una familiarità per PH.

L’ecocardiogramma transtoracico è l’esame di screening per individuare i pazienti a medio-alto rischio di PH e nella SSc ne è raccomandata l’esecuzione annuale anche nei casi asintomatici.

L’ecocardiogramma transtoracico è l’esame di screening per individuare i pazienti a medio-alto rischio di PH e nella SSc ne è raccomandata l’esecuzione annuale anche nei casi asintomatici ¹. Il “Centro Esperto” di PH conferma la diagnosi con il RHC, gold standard strumentale; nelle forme PAH-SSc non vi è raccomandazione ad eseguire il test di vasoreattività ¹ per la scarsa responsività e tolleranza dei pazienti SSc alla terapia con i calcio-antagonisti ad alto dosaggio ²⁴.

L’ecocardiogramma presenta però una bassa accuratezza diagnostica (sensibilità ~80%, specificità ~70%), con parametri non sovrapponibili a quelli del RHC ²⁵. Le linee guida valorizzano la Velocità Transtricuspidalica (VTT) e altri segni suggestivi di PH (alterazioni ventricolari, dell’arteria polmonare, della vena cava inferiore e dell’atrio destro) per identificare i pazienti da inviare a RHC ¹. Con lo stesso obiettivo in DETECT e ASIG, algoritmi multiparametrici specifici per la SSc, sono stati introdotti DL_CO e NT-proBNP che hanno incrementato la sensibilità perché forti predittori di PAH-SSc ²⁶. Il DETECT è dedicato agli SSc ad alto rischio di PAH (malattia > 3 anni con DL_CO < 60% del predetto) e prevede due step in successione: il primo valuta sei parametri clinici (teleangectasie, positività degli anticentromero B, aumento di BNP e uricemia, alterazione del rapporto FVC/DL_CO, deviazione assiale destra all’ECG) il cui punteggio cumulativo deve raggiungere una soglia cut-off per eseguire utilmente l’ecocardiogramma; VTT e area dell’atrio destro determinano il punteggio del secondo step con cut-off che orienta al RHC ²⁷.

L’ASIG è stato studiato in SSc di una coorte australiana non selezionata ²⁸; utilizza tre parametri e due fasi decisionali (A e B): la fase A richiede la contemporanea riduzione della DL_CO < 70% e un rapporto FVC/DL_CO ≥ 1,8; la fase B richiede un NT-proBNP ≥ 210 pg/mL; la soddisfazione dei criteri A o B costituisce indicazione all’ecocardiogramma ed eventualmente al RHC di conferma.

Il DETECT (sensibilità del 96%, specificità del 48%) ha la caratteristica di favorire le diagnosi precoci (Classe NHYA I-II e pazienti ancora asintomatici) ²⁹. L’ASIG (sensibilità del 100%, specificità del 77,8% lievemente maggiore rispetto agli altri) ha meno falsi positivi, richiede meno test (ecocardiogrammi e RHC) e ha minori costi sanitari ²⁸. Nessun algoritmo evidenzia tuttavia una affidabilità pari a quella del cateterismo cardiaco ³⁰.

I pazienti PAH-SSc presentano una elevata mortalità, che si riduce significativamente con la diagnosi precoce.

I pazienti PAH-SSc presentano una elevata mortalità, che si riduce significativamente con la diagnosi precoce ²⁹; per questo occorre ripetere annualmente il RHC in caso di “PAH borderline” ^{23 31} perché questa condizione è considerata un continuum di malattia con uguali rischi ed evoluzione delle PAH conclamate ³¹.

Ricordando che la SSc è una malattia multiorgano, occorre escludere le altre cause di PH. Sono tipici un coinvolgimento miocardiaco fibrotico e anomalie microcircolatorie ³²; gli SSc sintomatici sono il 15%, ma le alterazioni subcliniche arrivano al 75% complessivo quando valutate con cardio-risonanza magnetica ³³. Questi aspetti possono far coesistere una forma precapillare con una postcapillare, di non sempre facile identificazione, ma la cui definizione è importante, causa l’inefficacia della terapia farmacologica specifica ³⁴.

I pazienti con SSc possono sviluppare una interstiziopatia polmonare (Interstitial Lung Disease, ILD) indipendentemente dal subset clinico di malattia ^{5 10}. Gli ILD-PH-SSc sono più giovani rispetto all’età mediana degli SSc, prevalentemente maschi, con un più basso rapporto FVC/DL_CO, senza correlazione tra gravità della ILD-SSc e alterazioni emodinamiche PH-dipendenti; hanno bassa ossiemia ³⁵. L’associazione ILD-PH-SSc ha prognosi fortemente negativa e non ha indicazioni terapeutiche per quanto riguarda l’utilizzo dei farmaci vasoattivi così come indicato per le forme idiopatiche ³⁵.

La malattia polmonare veno-occlusiva, rara causa di PAH, può essere osservata anche negli SSc; non vi sono indicazioni consolidate al suo trattamento al di fuori di quelle ricavabili da case report o dall’esperienza dei Centri di Riferimento ³⁶.

Prognosi e mortalità

I pazienti PAH-SSc presentano una prognosi infausta, significativamente peggiore rispetto ai pazienti con IPAH ^{34 37} o con PAH-CTD-non SSc ³⁸.

I pazienti PAH-SSc presentano una prognosi infausta, significativamente peggiore rispetto ai pazienti con IPAH o con PAH-CTD-non SSc.

Una metanalisi del 2013 su 22 studi comprendenti 2.244 SSc con PH ³⁸ documentava una sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni dell’81%, 64% e 52% rispettivamente, simile a quella di alcune neoplasie maligne ³. Fattori prognostici negativi erano un peggior profilo emodinamico (pressione in atrio destro, pressione media in arteria polmonare, incremento delle resistenze vascolari polmonari, riduzione dell’indice cardiaco), l’età più avanzata, il sesso maschile, la classe funzionale WHO III e IV, la riduzione severa della DL_CO, la presenza di versamento pericardico ³⁷. Non avevano valenza prognostica il subset clinico di malattia SSc, la presenza/assenza di anticorpi anticentromero, la FVC, la pressione capillare polmonare. Il sottogruppo di pazienti ILD-PH-SSc aveva prognosi significativamente peggiore rispetto al sottogruppo PAH-SSc: la sopravvivenza a 3 anni era infatti pari al 35%. La drammaticità del dato correla con la presenza di ILD; fattori prognostici negativi di questo sottogruppo sono la ridotta DL_CO e il versamento pericardico ³⁹.

Riconoscere precocemente i PAH-SSc riferendoli a strutture dedicate migliora significativamente la prognosi: il 56% dei pazienti diagnosticati in classe funzionale I-II ha una sopravvivenza a 3 anni del 75%.

Riconoscere precocemente i PAH-SSc riferendoli a strutture dedicate migliora significativamente la prognosi ^{3 38}: il 56% dei pazienti diagnosticati in classe funzionale I-II ha una sopravvivenza a 3 anni del 75% ³⁷.

Terapia

La terapia della PAH-SSc è analoga a quella della IPAH e considera pazienti dalla classe funzionale WHO 2, sebbene non esistano studi disegnati esclusivamente su coorti di pazienti SSc; i maggiori trial clinici randomizzati raccolgono casistiche di malati di Gruppo 1 e gli SSc sono inglobati genericamente nelle PAH-CTD, che costituiscono mediamente un terzo della popolazione studiata ⁴⁰. Analizzando i dati per sottogruppi, la risposta alle terapie dei PAH-SSc è ridotta rispetto alla popolazione PAH-non-SSc, anche se molti studi hanno valutato questo dato utilizzando come misura di risultato il test del cammino dei 6 minuti, marcatore di miglioramento clinico scarsamente attendibile proprio nei PAH-SSc.

Come terapia di supporto occorre ricordare: l’ossigenoterapia, indispensabile con ossiemie inferiori a 60 mmHg; i diuretici che controllano scompenso cardiaco e ritenzione idrica; l’anticoagulazione non è strettamente indicata ¹, non causando miglioramento della sopravvivenza a fronte di un incremento degli effetti collaterali (sanguinamento gastrointestinale da esofagite da reflusso o da teleangectasie intestinali SSc-correlate) ⁴¹.

Per quanto riguarda la terapia farmacologica, sono disponibili quattro classi di farmaci che agiscono su tre vie differenti. Gli inibitori della 5-fosfodiesterasi (sildenafil, tadalafil) e lo stimolatore della guanilato-ciclasi solubile (riociguat) agiscono sulla via del nitrossido promuovendo la vasodilatazione del letto vascolare polmonare; sono farmaci orali. Gli inibitori recettoriali dell’endotelina (ambrisentan, bosentan, macitentan) bloccano il legame dell’endotelina-1 ai suoi recettori e prevengono la vasocostrizione endotelina-mediata; sono farmaci orali. Gli analoghi delle prostacicline agiscono sulla via specifica determinando vasodilatazione; sono disponibili per infusione endovenosa continua (epoprostenolo), sottocutanea (treprostinil), inalata (iloprost), orale (beraprost, treprostinil, non approvati dall’EMA; selexipag, agonista recettoriale delle prostacicline) ¹.

La novità degli studi più recenti contenuta nelle linee guida 2015 è costituita dalla terapia di combinazione. Si tratta dell’utilizzo simultaneo di 2 o più farmaci appartenenti a classi differenti, che può essere iniziato in maniera sequenziale (add-on) o contemporanea (up-front), la cui efficacia è stata valutata positivamente in studi controllati comprendenti una popolazione di PAH-CTD variabile dal 18 al 37% ^42-47.

La novità degli studi più recenti è la terapia di combinazione con l’utilizzo simultaneo di 2 o più farmaci appartenenti a classi differenti, che può essere iniziato in maniera sequenziale o contemporanea.

In un recente trial prospettico multicentrico è stata valutata l’efficacia di una terapia di combinazione up-front in soli pazienti PAH-SSc, con risultati ampiamente positivi sulla riduzione degli eventi peggiorativi di malattia, ma anche sul miglioramento della performance cardiaca, in termini di emodinamica, funzione e struttura del ventricolo destro ⁴⁸. La terapia di combinazione potrebbe essere di grande vantaggio nelle forme di PAH-SSc soprattutto quando poco o non responsive alle monoterapie ⁴⁹.

L’utilizzo degli immunosoppressori nella PAH-SSc non è validato sebbene nelle altre CTD sia il primo passo dell’approccio alla complicanza di malattia ³⁵. Un trial di fase 2 sull’impiego di rituximab nei pazienti PAH-SSc (NCT01086540) potrebbe in parte aprire nuove speranze rispetto al concetto di “terapia di fondo” della malattia.

Il trapianto polmonare non è strettamente indicato nei pazienti sclerodermici, ma sono disponibili solo dati limitati; tuttavia studi recenti sembrerebbero dimostrare una sopravvivenza paragonabile a quella di altre condizioni ⁵⁰.

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