Le pneumopatie infiltrative diffuse di origine professionale - Prima parte| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

Le pneumopatie infiltrative diffuse raccolgono un gruppo eterogeneo di malattie accomunate da caratteristiche cliniche, radiologiche e istopatologiche in parte sovrapponibili. Tra le interstiziopatie polmonari ad eziologia nota ritroviamo le forme ad origine professionale. La polmonite da ipersensibilità costituisce una sindrome complessa che insorge con un meccanismo immuno-mediato, ma con manifestazioni cliniche variabili in base al tipo di agente causale, alla durata di esposizione e alla suscettibilità individuale. Le pneumoconiosi sono invece patologie polmonari che si sviluppano in seguito all’inalazione di polveri minerali, e le forme più rappresentative sono costituite dalla silicosi e dall’asbestosi. Date le innumerevoli forme di malattie occupazionali che si possono riscontrare, le immagini radiologiche e la valutazione istologica rappresentano punti chiave a fini diagnostici. L’allontanamento dall’agente causale rappresenta invece il cardine prioritario del trattamento, cui si possono associare trattamenti farmacologici più o meno specifici come gli steroidi.

Articolo

Le pneumopatie infiltrative diffuse (DPLD, Diffuse Parenchimal Lung Diseases), note anche come interstiziopatie polmonari (ILDs, Interstitial Lung Diseases), costituiscono un gruppo molto ampio ed eterogeneo di malattie accomunate da caratteristiche cliniche, radiologiche e istopatologiche in parte sovrapponibili ¹. Le ILDs vengono distinte in forme idiopatiche e forme ad eziologia nota. Questo primo seppur grossolano inquadramento è di fondamentale importanza in quanto può comportare opzioni terapeutiche e prognosi molto diverse. Il presente articolo è dedicato alle ILDs di origine professionale (Tabella I).

Polmonite da ipersensibilità

La polmonite da ipersensibilità (HP, Hypersensitivity Pneumonitis) o alveolite allergica estrinseca (EAA, Extrinsic Allergic Alveolitis) costituisce una sindrome complessa con intensità, manifestazioni cliniche e storia naturale variabili in base al tipo di agente causale, alla durata di esposizione e alla suscettibilità individuale ^{3 4}.

Epidemiologia

L’epidemiologia dell’HP rimane non ben definita, in quanto ad oggi sono stati condotti pochi studi di popolazione in merito. Sia l’incidenza che la prevalenza dell’HP sono relativamente sottostimate.

La polmonite da ipersensibilità costituisce una sindrome complessa con intensità, manifestazioni cliniche e storia naturale variabili in base al tipo di agente causale, alla durata di esposizione e alla suscettibilità individuale.

Molte forme lievi o subcliniche non vengono identificate in quanto i sintomi possono mimare una sindrome simil influenzale o semplicemente non sono specifici. Inoltre, solo una piccola percentuale di individui con storia di esposizione ambientale e/o occupazionale sviluppa una HP clinicamente significativa.

Oltre a fattori propri dell’agente causale e a fattori intrinseci del paziente, l’incidenza e la prevalenza dell’HP variano considerevolmente a seconda dell’area geografica e del periodo dell’anno analizzati.

Oltre a fattori propri dell’agente causale e a fattori intrinseci del paziente, l’incidenza e la prevalenza dell’HP variano considerevolmente a seconda dell’area geografica e del periodo dell’anno analizzati ⁴.

Prevalenza

1. Il polmone del contadino o farmer’s lung interessa dallo 0,4 fino al 7% della popolazione contadina. In base alla regione geografica, al clima e al tipo di coltivazione praticata, la prevalenza varia dal 2% tra i contadini delle zone aride al 9% tra i contadini delle aree a clima umido ^{5 6}.
2. Il polmone dell’allevatore di uccelli o bird fancier’s lung ha una prevalenza variabile tra il 6 e il 15%, con valori assoluti compresi tra 20 e 20.000 pazienti affetti su 100.000 persone a rischio ^{14 15}. La prevalenza dell’HP tra gli allevatori di uccelli sembra essere più alta rispetto alla prevalenza tra gli agricoltori, verosimilmente perché gli allevatori di uccelli hanno una esposizione più continuativa all’agente causale nel corso dell’anno, non risentendo degli andamenti stagionali.

Incidenza

Anche l’incidenza di malattia è variabile essendo influenzata dagli stessi fattori da cui dipende la variabilità nella prevalenza ^{6 14}. Allo stesso modo, l’incidenza di HP fra gli allevatori di uccelli è più alta rispetto agli agricoltori, con valori rispettivamente di 8-540 per i primi e 6-21 per i secondi su 100.000 individui a rischio all’anno.

Effetto del fumo di sigaretta

Il fumo di sigaretta è associato ad un rischio ridotto di sviluppare la malattia ^{16 17}. D’altra parte, nei pazienti con HP che continuano a fumare il fumo non riduce l’intensità di malattia e può anzi favorirne l’evoluzione verso la fibrosi ¹⁸. Il meccanismo attraverso il quale questo succede è sconosciuto, ma potrebbe essere legato al fatto che i fumatori hanno livelli di anticorpi inferiori rispetto ai non fumatori a parità di esposizione all’agente causale ^18-20. In uno studio condotto su 102 allevatori di uccelli, la risposta immunitaria IgG4 verso gli antigeni dei piccioni era molto più bassa nei fumatori (4%) rispetto ai non fumatori (55%) ¹⁹.

Eziologia

Molti impieghi lavorativi espongono i soggetti al contatto con sostanze organiche che possono causare lo sviluppo di una HP. In particolare, ad oggi sono stati individuati oltre 300 sottotipi di antigeni in grado di causare una HP (Tabella I).

Ad oggi sono stati individuati oltre 300 sottotipi di antigeni in grado di causare una HP.

1. Molte sostanze possono causare la malattia tra gli agricoltori e tra gli allevatori di bestiame ²¹. L’HP degli agricoltori deve essere distinta dalle reazioni acute alle polveri e alle muffe, definite anche in inglese con l’acronimo ODTS cioè Organic Dust Toxic Syndrome. L’ODTS insorge tra gli agricoltori molto più frequentemente dell’HP ed è causata dall’esposizione intensa, in genere concentrata in un singolo giorno (4-12 ore), all’agente causale, mentre l’HP si sviluppa in seguito ad esposizione protratta ²¹. L’ODTS si manifesta con una sintomatologia simil influenzale con febbre fino ai 38°C, brividi, mialgia e malessere generale.
2. L’HP può insorgere anche in seguito ad esposizione ad antigeni di organismi colonizzanti sistemi ad aria (condizionatori), serbatoi di acqua riscaldati, umidificatori ad ultrasuoni portatili, piscine, vasche idromassaggio, moquette o tende delle docce (Tabella I) ^{22 23}. Il Mycobacterium Avium Complex (MAC) rappresenta un agente patogeno per i pazienti immunocompromessi o con una pneumopatia cronica di base ^24-26. L’infezione viene contratta generalmente in seguito al contatto con fonti di acqua contaminate e genera un processo infiammatorio di tipo granulomatoso, il cui unico trattamento consiste nell’allontanamento dalla fonte di esposizione.
3. Altre forme di HP possono essere causate dall’esposizione tramite aerosolizzazione ad escrementi di uccelli ed a materiale proteico essiccato (Tabella I). Altre fonti di infezione possono essere rappresentate dai sistemi di riscaldamento oppure dai cuscini e coperte a base di piume contaminate ²⁷.
4. I veterinari sono un’altra categoria a rischio di sviluppare HP, perché a contatto protratto con animali e polveri organiche.
5. I processi di lavorazione del grano espongono facilmente questo prodotto alla contaminazione da parte di microrganismi patogeni ed insetti come Sporobolomyces, Aspergillus fumigatus, Aspergillus clavatus e Sitophilus granaries ²⁸.
6. Alberi, piante (canna da zucchero) e i loro derivati possono essere colonizzati da muffe, che espongono giardinieri o altre categorie lavorative allo sviluppo di HP.

Il tempo che intercorre tra l’esposizione all’agente causale e la comparsa dei sintomi varia da mesi a decenni, per cui il corretto inquadramento diagnostico è spesso difficile.

Il tempo che intercorre tra l’esposizione all’agente causale e la comparsa dei sintomi varia da mesi a decenni, per cui il corretto inquadramento diagnostico è spesso difficile.

Immunopatogenesi

L’HP è il risultato di un processo immuno-mediato che insorge in seguito all’inalazione di antigeni di dimensioni inferiori ai 5 μm e al loro deposito a livello del parenchima polmonare attraverso i vasi linfatici e i bronchioli respiratori. Si innescano dapprima reazioni di ipersensibilità di tipo III (formazione di immunocomplessi) e poi si assiste progressivamente ad un processo di ipersensibilità di tipo IV (attivazione di linfociti T).

È noto come l’HP si presenti clinicamente in modo variabile a seconda dell’agente causale, della durata dell’esposizione e dei fattori intrinseci del paziente.

Nella maggior parte degli individui esposti ad agenti occupazionali e/o ambientali si osserva un richiamo locale polmonare di linfociti senza manifestazioni cliniche di malattia; al contrario, in individui suscettibili si verifica una reazione immunitaria ed infiammatoria particolarmente intensa alla quale seguono le manifestazioni cliniche dell’HP. È noto come l’HP si presenti clinicamente in modo variabile a seconda dell’agente causale, della durata dell’esposizione e dei fattori intrinseci del paziente ^{3 4}. Uno studio recente ha valutato l’insorgenza della polmonite da ipersensibilità in soggetti con storia di esposizione a piccioni, di cui 44 sintomatici e 50 pazienti asintomatici e 99 controlli ²⁹. Gli Autori hanno osservato una correlazione significativa tra polimorfismi di alcuni alleli del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC, Major Histocompatibility Complex) di classe II e lo sviluppo di HP (aumentata espressione degli alleli HLA-DRB1*1305 p < 0,001 o HLA-DQB1*0501 p < 0,05; ridotta espressione di HLA-DRB1*0802 p < 0,05) ²⁹.

Nelle forme di HP acuta si ha dunque la formazione di immunocomplessi, come suggerito dagli alti titoli di IgG antigene-specifiche (precipitine) presenti nel siero dei soggetti affetti, e un accumulo di neutrofili nel parenchima polmonare. Nelle forme di HP subacuta e cronica la reazione immuno-infiammatoria è mediata da un richiamo locale di linfociti T, con incremento della quota T helper CD4+, aumento del rapporto CD4+/CD8+ e differenziazione dei T helper nel sottotipo di linfociti Th2 ³⁰.

Classificazione e manifestazioni cliniche

L’HP viene classicamente distinta in acuta, subacuta e cronica, anche se non vi sono dei criteri universalmente accettati per definire ognuna di esse, ed esiste un’estrema variabilità clinica tra una forma e l’altra.

L’HP viene classicamente distinta in acuta, subacuta e cronica, anche se non vi sono dei criteri universalmente accettati per definire ognuna di esse.

1. Le forme di HP acuta si manifestano in seguito ad un’esposizione molto intensa all’agente causale. I sintomi insorgono generalmente dopo 4-6 ore dall’esposizione e possono essere confusi con sintomi simil influenzali (febbre, brividi, nausea, malessere e dispnea senza wheezing), che tendono ad affievolirsi con l’allontanamento dalla fonte di sensibilizzazione. Alla visita, il paziente si presenta tachipnoico con fini crepitii all’auscultazione del torace, mentre agli esami di laboratorio si può rilevare un innalzamento dei valori di VES, PCR e LDH. Le prove di funzionalità respiratoria mostrano un quadro restrittivo o misto restrittivo/ostruttivo, associato ad una riduzione della diffusione polmonare al monossido di carbonio (DL_CO) ³⁰.
2. Le forme di HP subacuta sono generalmente causate da una esposizione modesta ma prolungata all’agente causale, e si manifestano con tosse produttiva, dispnea, astenia e perdita di peso che si sviluppano nell’arco di settimane fino a qualche mese. Le forme di HP subacuta che si protraggono nel tempo spesso necessitano del trattamento con corticosteroidi per prevenire l’evoluzione cronica/fibrosante della malattia.
3. Le forme di HP cronica esordiscono nell’arco di mesi o anni, manifestandosi con tosse secca ingravescente, dispnea da sforzo, astenia e perdita di peso, fino al clubbing digitale negli stadi più avanzati. I pazienti possono non ricordare manifestazioni cliniche tipiche di un evento acuto. Giunti allo stadio di HP cronica, l’allontanamento dall’agente causale non è più sufficiente a determinare una risoluzione completa del quadro clinico, rendendosi necessario il ricorso alla terapia corticosteroidea. Le HP croniche possono evolvere in fibrosi “end-stage”, con sviluppo di ipertensione polmonare ed elevata mortalità ^{31 32}. Le forme di HP croniche identificate nelle fasi di fibrosi terminale e che non sono riconducibili a fasi acute o subacute di HP pregresse, spesso sono difficili da distinguere dalle forme idiopatiche di ILD, in particolare la fibrosi polmonare idiopatica (IPF, Idiopathic Pulmonary Fibrosis) ³³.

Diagnosi

Sono stati proposti vari criteri diagnostici, tra cui un modello predittivo che comprende sei criteri:

1. esposizione ad un antigene noto;
2. IgG antigene specifiche nel siero (precipitine positive);
3. sintomi ricorrenti;
4. crepitii inspiratori all’obiettività toracica;
5. insorgenza dei sintomi dopo 4-8 ore dall’esposizione all’antigene, quali tosse, dispnea, febbre;
6. accompagnati a declino dell’FVC e della saturazione ossiemoglobinica;
7. perdita di peso.

Se tutti e sei questi criteri sono presenti la probabilità di trovarsi di fronte ad un caso di HP è pari al 98% ^{30 34}.

Occorre ricordare che la positività delle precipitine sieriche rappresenta solo un indice di esposizione; infatti, IgG specifiche sono rilevabili nel siero di circa il 30-40% degli agricoltori in assenza di sintomatologia conclamata. Allo stesso modo, la negatività delle IgG sieriche non esclude la diagnosi di HP in quanto i test di laboratorio valutano i principali antigeni specifici, non la loro totalità, e perché in alcune forme acute e croniche il test stesso perde di sensibilità ³⁰.

Imaging

La radiografia del torace può essere del tutto normale nelle forme acute e subacute, mentre la TC del torace ad alta risoluzione (High-Resolution Computed Tomography, HRCT) può rilevare le alterazioni più tipiche della malattia e suggerirne la diagnosi (Tabella II per la diagnosi differenziale).

La TC del torace ad alta risoluzione può rilevare le alterazioni più tipiche della malattia e suggerirne la diagnosi.

Nelle forme di HP acuta i reperti radiologici sono rappresentati da opacità tipo ground glass, che riflettono la presenza di infiltrati interstiziali linfocitari, e dalla presenza di addensamenti parenchimali. Tali alterazioni possono essere diffuse con prevalenza basale. Altri reperti radiologici includono noduli centrolobulari a bassa intensità e dai margini mal definiti con diametro tra 1-5 mm, linfoadenopatia mediastinica e aree di oligoemia a mosaico ossia aree di air trapping che si alternano con aree di parenchima normale (head cheese pattern) ³⁵.

Nelle forme di HP subacuta i reperti radiologici sono rappresentati da noduli centrolobulari a bassa intensità e dai margini mal definiti con diametro tra 1-5 mm e ground glass diffuso spesso sovrapposto ai noduli centrolobulari ^{36 37}. Anche nelle forme subacute si osserva il caratteristico head cheese pattern. La distribuzione di tali reperti è prevalentemente ai campi medio-superiori in modo più o meno uniforme.

Nelle forme di HP cronica i reperti radiologici sono invece rappresentati da noduli centrolobulari e ispessimento interstiziale visibile nell’interfaccia delle strutture parenchimali e pleuriche (interface sign). Altri reperti che si possono associare sono: bronchiectasie e bronchiolectasie da trazione, honeycombing, aree diffuse di ground glass con noduli centrolobulari, oligoemia a mosaico ed air trapping (dovuti alla bronchiolite costrittiva) ³⁸. La distribuzione delle lesioni è bilaterale e variabile sia nelle regioni sub-pleuriche sia nell’interstizio peri-broncovascolare.

Istologia

Nelle forme di HP acuta il pattern istopatologico è caratterizzato da:

1. infiltrato neutrofilo negli spazi alveolari e nei bronchioli respiratori (bronchiolite acuta);
2. danno alveolare diffuso con membrane ialine e necrosi nei casi più severi;
3. foci di infiammazione cronica tipo polmonite in organizzazione.

A tali reperti si può associare una polmonite interstiziale granulomatosa con infiltrato linfocitario e plasmacellulare e piccoli granulomi non ben formati. Queste alterazioni sono caratteristicamente a partenza centrolobulare.

Nelle forme di HP subacuta si osserva un quadro di polmonite granulomatosa interstiziale, caratterizzata nel 75-80% dei casi dalla seguente triade istologica:

1. polmonite interstiziale cronica a distribuzione bronchiolocentrica, a prevalenza di infiltrato linfocitario e plasmacellulare;
2. piccoli granulomi non necrotizzanti e non perfettamente formati, prevalentemente costituiti da piccoli aggregati di cellule istiocitarie epitelioidi diffuse nell’interstizio peribronchiale;
3. foci di infiammazione cronica tipo polmonite in organizzazione.

Inoltre, possono osservarsi anche cellule giganti multinucleate (a volte contenenti cristalli di colesterolo) e istiociti schiumosi nelle vie aeree con conseguente polmonite ostruttiva ³⁹.

Nelle forme di HP cronica la classica triade istologica prima descritta viene sostituita progressivamente da:

1. fibrosi omogenea più o meno estesa che origina dalle regioni peribronchiolari e si estende verso i setti alveolari;
2. rimodellamento dell’architettura, talvolta associato ad honeycombing.

Le forme istologiche di HP cronica devono essere distinte dall’IPF, dalla Non Specific Interstitial Pneumonia (NSIP) fibrotica e dalla sarcoidosi (Tabella III) ^{39 40}.

Broncoscopia

Il lavaggio broncoalveolare (BAL, Bronchoalveolar Lavage) è la metodica più sensibile per identificare un quadro di alveolite linfocitaria ⁴¹, tenendo presente che anormalità nella componente cellulare e anticorporale possono essere rilevate anche in individui asintomatici.

La conta cellulare nel lavaggio broncoalveolare è generalmente molto elevata ed è prevalentemente costituita da linfociti.

La conta cellulare è generalmente molto elevata (≥ 20 milioni in 100 mL di BAL) ed è prevalentemente costituita da linfociti (alveolite linfocitaria) con una frazione di linfociti superiore al 20% della conta cellulare totale. Nelle forme di HP subacuta la conta linfocitaria può raggiungere anche il 50% della cellularità totale, con una prevalenza di linfociti CD3+ e CD8+ (rapporto CD4+/CD8+ notevolmente ridotto e < 1,0, range di normalità 2,3 ± 0,2), che si associano a mastociti, plasmacellule e macrofagi ⁴². Nelle primissime fasi dopo il contatto con l’antigene così come nelle forme di HP cronica la linfocitosi del BAL è meno rilevante (10-20%), mentre la quota di neutrofili ed eosinofili tende ad aumentare (specie nelle forme di HP cronica con pattern di UIP (Usual Interstitial Pneumonia). Da notare che una prevalenza di linfociti nel BAL ≥ 30% permette di distinguere una HP cronica da una IPF ⁴³. La presenza di mastociti nel BAL serve soprattutto per monitorare nel tempo il grado di esposizione del paziente all’agente causale.

La biopsia transbronchiale può rivelare la presenza di tutte o quasi tutte le caratteristiche istologiche tipiche. La criobiopsia permette di prelevare un campione istologico di dimensioni maggiori e ha pertanto una resa diagnostica più alta rispetto alla biopsia transbronchiale ³⁰. Nei casi in cui persista incertezza diagnostica è indicato il ricorso alla biopsia polmonare chirurgica ⁴⁴.

Trattamento

L’allontanamento dall’esposizione all’agente causale costituisce il punto chiave del trattamento e costituisce il principale determinante prognostico. Nelle forme acute, l’allontanamento dalla fonte causale determina l’attenuazione dei sintomi già a distanza di 12 ore mentre la risoluzione del quadro clinico-radiologico può richiedere diversi giorni o qualche settimana. D’altro canto vi sono casi in letteratura di agricoltori colpiti da HP nei quali la malattia non progrediva nonostante continuassero a lavorare nelle medesime condizioni ^{45 46}. Questa osservazione conferma l’importanza dei fattori legati all’ospite, oltre a quelli ambientali, nel determinare l’evoluzione della malattia e la risposta al trattamento ⁴⁷.

Il trattamento con corticosteroidi deve essere considerato nei casi in cui il quadro clinico non regredisca con l’allontanamento dall’agente causale, e nelle forme di HP acuta sintomatica, nelle forme subacute protratte e nelle forme croniche.

Il trattamento con corticosteroidi deve essere considerato nei casi in cui il quadro clinico non regredisca con l’allontanamento dall’agente causale, e in generale nelle forme di HP acuta sintomatica, nelle forme subacute protratte e nelle forme croniche. Tuttavia, ad oggi non vi sono dati incontrovertibili sul reale beneficio dei corticosteroidi e sul loro impatto sulla sopravvivenza a lungo termine ⁴⁸. Allo stesso modo, il dosaggio impiegato è del tutto empirico (0,5-1 mg/kg/die fino ad una dose massima giornaliera di 60 mg) per 1-2 settimane nelle forme acute e 4-8 settimane nelle forme subacute/croniche, con una successiva dose di mantenimento di circa 10 mg/die ^{30 49}. Il trattamento steroideo a lungo termine deve comunque essere guidato dalla risposta clinica, dalle prove di funzionalità respiratoria e dall’evoluzione radiologica. Nelle forme avanzate con evoluzione in fibrosi e qualora sussistano i criteri di candidabilità occorre considerare l’ipotesi del trapianto polmonare. La mancata identificazione dell’agente causale è associata ad una ridotta sopravvivenza ⁵⁰. I fattori associati ad una prognosi peggiore sono anche l’elevata durata ed intensità di esposizione, lo sviluppo di clubbing digitale, la presenza radiologica di bronchiectasie e honeycombing, il pattern istologico di UIP o NSIP ³⁰. Ciononostante, le forme di HP, compresa la HP cronica, hanno una prognosi migliore rispetto all’IPF.

Figure e tabelle

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