Sindrome di Birt-Hogg-Dubè (BHDs), questa sconosciuta! Una variante con nuova sequenza genomica| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

La sindrome di Birt-Hogg-Dubè (BHD) è una malattia molto rara. Malattia autosomica dominante causata dalla mutazione del cromosoma 17p11.2. La sindrome si caratterizza per la triade amartomi cutanei (fibrofolliculoma, tricodiscoma, acrocordoni), tumori renali (oncocitoma cromofobo, carcinoma cromofobo, carcinoma a cellule chiare) e pneumopatia cistica diffusa e pneumotorace spontaneo. Riportiamo il caso di un paziente di 52 anni con 8 pneumotoraci spontanei e carcinoma cromofobo renale nel quale è stata diagnosticata una nuova variante genomica di BHD non ancora riportata in nessun database dbSNP (The Single Nucleotide Polymorphism Database) e ESP (Exome Sequencing Project).

Introduzione

La sindrome di Birt-Hogg-Dubè (BHDs) è una malattia rara, descritta per la prima volta nel 1977 da tre medici canadesi ^{1 2}; fino ad oggi la sua prevalenza era stimata intorno a 1/200.000 ³, ma sembra sia sottodiagnosticata ⁴.

La BHDs è una malattia autosomica dominante dovuta a mutazione sul cromosoma 17p11.2 del gene FLCN che codifica per la follicolina.

La BHDs è una malattia autosomica dominante dovuta a mutazione sul cromosoma 17p11.2 del gene FLCN che codifica per una proteina, la follicolina, che si ipotizza possa avere sia un ruolo importante nel parenchima polmonare, in particolar modo negli pneumociti di tipo I, sia un effetto di tumor-soppressor, di cui non è ancora nota l’intera funzione ⁵. La sindrome si caratterizza per la triade amartomi cutanei (fibrofolliculoma, tricodiscoma, acrocordoni), tumori renali (oncocitoma cromofobo, carcinoma cromofobo, carcinoma a cellule chiare) e pneumopatia cistica diffusa ⁶.

Caso clinico e iter diagnostico

Paziente maschio, 52 anni, non fumatore, viene inviato al nostro ambulatorio territoriale per valutazione clinica: da qualche settimana riferisce una strana sensazione di “trazione” all’emitorace sinistro. La valutazione funzionale eseguita presso il nostro servizio (pletismografia corporea Modello MasterScreenBody-Jaeger e DL_CO Modello RT-Jaeger) nella norma.

In anamnesi si evince un primo episodio di pneumotorace spontaneo sinistro all’età di 19 anni in assenza di eventi o fattori scatenanti. Da allora sono recidivati complessivamente 7 pneumotoraci bilaterali che sono stati trattati con bullectomia, pleurodesi chirurgica e/o pleurodesi chimica in diversi centri specialistici. L’ultimo trattamento con Talc-slurry a dx il 18 Luglio 2014. Nel Novembre 2015, tre mesi prima della nostra osservazione, il paziente era stato ricoverato in ospedale per una recidiva di pneumotorace destro che si è risolto spontaneamente.

Dalla revisione della documentazione clinica risultava che la diagnosi ricorrente era di “Enfisema bolloso complicato da pneumotorace”.

Dalla revisione della documentazione clinica risultava che la diagnosi ricorrente era di “Enfisema bolloso complicato da pneumotorace”. Abbiamo rivalutato la storia clinica e le TC (Figura 1) e abbiamo richiesto il riesame del materiale istologico della bullectomia del 2014 (Figura 2). La revisione del referto confermava la nostra ipotesi che si trattava di cisti polmonari. Indagando ulteriormente nella storia del paziente abbiamo rilevato che nel 2008 all’età di 46 anni il paziente era stato sottoposto a nefrectomia parziale destra per neoplasia a cellule cromofobe (Figura 3) e mastoplastica riduttiva bilaterale in ginecomastia per iperprolattinemia idiopatica. La storia clinica ha supportato il nostro sospetto diagnostico di BHDs. Per questo motivo il paziente ha eseguito una valutazione dermatologica: “alcune telangectasie e angiofibromi in sede toracica non caratteristiche di BHDs”.

Ciononostante il paziente è stato inviato con il sospetto diagnostico di BHDs al Servizio di Genetica Medica poiché i criteri della BHDs consortium (Tabella I) venivano soddisfatti in parte.

L’esame del DNA genomico è stato effettuato su prelievo ematico periferico ed è stata eseguita l’analisi molecolare della regione codificante del gene FLCN e delle regioni introniche fiancheggianti. La tecnica impiegata prevede la ricerca di mutazioni puntiformi, piccole delezioni o inserzioni mediante amplificazione e sequenziamento diretto; l’analisi dei riarrangiamenti genomici è stata effettuata con MLPA (Multiplex Ligation-dependet Probe Amplification) kit P256-B2.

Risultati

L’esame genetico ha identificato una nuova variante di sequenza nell’esone 11 del gene FLCN, c.1287dupC. Questa variante da noi identificata è caratterizzata da una nuova sequenza genomica non presente nei database pubblici dbSNP (The Single Nucleotide Polymorphism Database) e ESP (Exome Sequencing Project).

La variante identificata FLCN c.1287 dupC p.Val430Argfs*26 è considerata dal Servizio di Genetica Medica patogenetica per BHDs.

L’esame genetico ha identificato una nuova variante di sequenza nell’esone 11 del gene FLCN, c.1287dupC non presente nei database pubblici dbSNP e ESP.

Sulla base dei dati ottenuti (Tabella II) si pone diagnosi di sindrome di Birt-Hogg-Dubè.

Discussione

La BHDs è una malattia rara, con prevalenza intorno a 1/200.000, caratterizzata dalla triade amartomi cutanei, tumori renali e pneumopatia cistica diffusa. Le tipiche lesioni cutanee si manifestano con un’incidenza molto alta, intorno al 98% ⁶, e il loro rischio relativo è 6,9 volte maggiore rispetto alla popolazione generale ^{6 7}. Le lesioni cutanee si manifestano dalla terza- quarta decade di vita e generalmente aumentano in dimensioni e numero con l’avanzare dell’età ^{6 8}. Le cisti polmonari multiple hanno un’incidenza del 77-89% e insorgono prevalentemente tra la quarta e quinta decade di vita ^{7 9}, ma in alcuni casi possono manifestarsi anche nella seconda decade, precedendo così le altre due manifestazioni; in altri casi si sono manifestate in ottuagenari ^{10 11}. In alcune casistiche di reparti di emergenza urgenza la prevalenza della BHDs in pazienti con pneumotorace è del 5-10% ¹².

Le cisti predispongono allo pneumotorace spontaneo che è nell’ordine del 33%, la cui incidenza in pazienti con BHDs è 32 volte maggiore rispetto all’incidenza nella popolazione generale e fino a 50 volte maggiore se corretto per età ¹³, e presenta un tasso di recidiva del 75% ^14-18.

Nel 49% di soggetti con BHDs si riscontrano tumori renali e il range di insorgenza dei tumori in questa sede è compreso all’incirca tra 25-75 anni.

Le cisti predispongono al pneumotorace spontaneo la cui incidenza in pazienti con BHDs è 32 volte maggiore rispetto all’incidenza nella popolazione generale.

Non esistono delle linee guida prestabilite che ci dicano quando iniziare e con che cadenza bisogna eseguire i follow-up ¹⁵. I pazienti con BHDs hanno un elevato rischio di pneumotorace quando sottoposti a variazioni di pressione atmosferica (viaggi aerei o attività subacquea). I pazienti con pneumotoraci ricorrenti dovrebbero essere seguiti da uno Pneumologo ¹⁶. La radiografia toracica e la TC sono utili per la diagnosi di cisti, ma non esistono protocolli universali per monitorare queste lesioni e il trattamento è simile a quello dei pazienti con pneumotorace spontaneo non associato alla sindrome.

Rispetto alle cisti polmonari che si riscontrano nella popolazione generale, lo pneumotorace associato a BHDs interessa più frequentemente le basi polmonari ed il polmone destro.

Rispetto alle cisti polmonari che si riscontrano nella popolazione generale, lo pneumotorace associato a BHDs interessa più frequentemente le basi polmonari ed il polmone destro.

Per quanto riguarda la patologia renale non ci sono linee guida prestabilite per la sorveglianza del tumore renale in BHDs. Diversi autori suggeriscono un’ipotetica età di inizio di sorveglianza intorno ai 20 anni ¹⁷ con ecografia renale e/o TC addominale ogni 3-5 anni ¹⁵; quando disponibile, risonanza magnetica addominale a cadenza annuale ¹⁷.

La presentazione clinica della BHDs nel presente caso clinico evidenzia alcune peculiarità. Innanzitutto l’età precoce di insorgenza dello pneumotorace spontaneo: nelle casistiche mondiali sono rari i casi di pneumotorace occorsi in seconda decade di età e casi senza le classiche manifestazioni cutanee. Tale manifestazione viene denominata kidney’s tumors and lung lesions ¹⁸. Non familiarità per pneumotorace.

La manifestazione in giovane età in particolare in presenza di storia di familiarità per pneumotorace spontaneo, l’assenza di lesioni cutanee caratteristiche e il riscontro di tumori renali va sempre, a nostro avviso, valutata per BHDs.

Inoltre abbiamo riscontrato una nuova variante genomica non presente nei database pubblici dbSNP e ESP. La sua manifestazione in giovane età in particolare in presenza di storia di familiarità per pneumotorace spontaneo, l’assenza di lesioni cutanee caratteristiche e il riscontro di tumori renali va sempre, a nostro avviso, valutata per BHDs.

Conclusioni

Abbiamo voluto presentare questo caso di BHDs, prima esperienza presso il nostro centro, perché rappresenta una malattia rara e soprattutto una nuova variante genetica. Questa malattia va sempre sospettata nei pazienti con pneumotorace spontaneo nei quali va sempre indagato il quadro cutaneo e renale. La triade nella sua interezza è tuttavia osservabile solo in una minoranza di pazienti al momento della diagnosi.

Figure e tabelle

Figura 1.Cisti polmonari multiple prevalentemente rappresentate in ambito subpleurico; in sede lingulare inferiore appaiono aumentate di numero e dimensioni e formano un cluster di 3 cm. Non linfoadenomegalie in ambito mediastinico, né ilare.

Figura 2.Nella sezione in esame si riscontrano, cisti multiple di diversa forma e dimensione, in parte di aspetto affastellato, con distribuzione subpleurica e peribroncovascolare. Non sono presenti processi infiammatori, bronchiolite respiratoria e fibrosi subpleurica, caratteristici invece del pneumotorace spontaneo.

Figura 3.In corrispondenza del polo superiore del rene dx si reperta formazione di circa 35X34 mm, disomogeneamente iperdensa in fase arteriosa ed ipodensa rispetto al parenchima circostante in fase portale e tardiva.

Riferimenti bibliografici

1. Furuya M, Nakatani Y. Birt-Hogg-Dubè syndrome: clinicopathological features of the lung. J Clin Pathol. 2013; 66:178-86.
2. Birt AR, Hogg GR, Dube WJ. Hereditary multiple fibrofolliculomas with trichodiscomas and acrochordons. Arch Dermatol. 1977; 113:1674-7.
3. Orphanet Report Series. Prevalence of rare diseases: Bibliographic data.Publisher Full Text
4. Kim EH, Jeong SY, Kim HJ. A case of Birt-Hogg-Dubé syndrome. J Korean Med Sci. 2008; 23:332-5.
5. Nickerson ML, Warren MB, Toro JR. Mutations in a novel gene lead to kidney tumors, lung wall defects, and benign tumors of the hair follicle in patients with the Birt-Hogg-Dubè syndrome. Cancer Cell. 2002; 2:157-64.
6. Tobino K, Gunji Y, Kurihara M. Characteristics of pulmonary cysts in Birt-Hogg-Dubè syndrome: thin-section CT findings of the chest in 12 patients. Eur J Radiol. 2011; 77:403-9.
7. Kunogi M, Kurihara M, Ikegami TS. Clinical end genetic spectrum of Birt-Hogg-Dube syndrome patients in whom pneumothorax and/or multiple lung cysts are the presenting feature. J Med Genet. 2010; 47:281-7.
8. Toro JR, Pautler SE, Stewart L. Lung cysts, spontaneous pneumothorax and genetic association in 89 families with Birt-Hogg-Dube syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 175:1044-53.
9. Kilincer A, Ariyurek OM, Karabulut N. Cystic lung disease in Birt-Hogg-Dubè syndrome: a case series of three patients. Eurasian J Med. 2014; 46:138-41.
10. Tomassetti S, Carloni A, Chilosi M. Pulmonary features of Birt-Hogg-Dube syndrome: cystic lesions and pulmonary histiocytoma. Respir Med. 2011; 105:768-74.
11. Gupta N, Vassallo R, Wikenheiser-Brokamp KA, McCormack FX. Diffuse cystic lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 192:17-29.
12. Bintcliffe OJ, Hallifax RJ, Edey A. Spontaneous pneumothorax: time to rethink management. Lancet Respir Med. 2015; 7:78-88.
13. Zbar B, Alvord WG, Glenn G. Risk of renal and colonic neoplasm and spontaneous pneumothorax in the Birt-Hogg-Dube syndrome. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11:393-400.
14. Agarwal PP, Gross BH, Holloway BJ. Thoracic CT findings in Birt-Hogg-Dubè syndrome. AJR. 2011; 196:349-52.
15. Welsch M, Krunic A, Medenica M. Birt-Hogg-Dubè syndrome. Int J Dermatol. 2005; 44:668-73.
16. Lopez V, Jordà E, Monteagudo C. Birt-Hogg-Dubè syndrome: an update. Actas Dermosifiliogr. 2012; 103:198-206.
17. Menko FH, van Steensel MA, Giraud S. Birt-Hogg-Dubè syndrome: diagnosis and management. Lancet Oncol. 2009; 10:1199-206.
18. Maffè A, Toschi B, Circo G. Constitutional FLCN mutations in patients with suspected Birt-Hogg-Dubè syndrome ascertained for non-cutaneos manifestations. Clin Genet. 2011; 79:345-54.