Le malattie polmonari da Aspergillo| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

L’esposizione inalatoria alle spore di Aspergillus spp. è un’evenienza comune. La possibilità di sviluppare patologie respiratorie e la loro presentazione dipendono dalla relazione tra lo status immunitario dell’ospite e la carica aspergillare. Entità cliniche diverse possono talora coesistere o possedere segni clinico-radiologici sovrapponibili. L’Aspergillosi Polmonare Invasiva (API) è un’infezione acuta, con invasione delle ife nei tessuti, a prognosi infausta, che si verifica in pazienti gravemente immunodepressi ed oggi sempre più frequente tra i malati critici delle terapie intensive. L’Aspergillosi Polmonare Cronica (APC) racchiude diverse forme di infezione polmonare cronica, senza invasione dei tessuti ed a lenta progressione, tipica di pazienti con patologie respiratorie pregresse ma apparentemente immunocompetenti. L’Aspergillosi Invasiva Subacuta (AISA), precedentemente nota come APC necrotizzante, è una forma invasiva ma a decorso più lento rispetto ad API. Esistono poi rari casi di infezione esclusiva delle sole vie aeree (aspergillosi tracheobronchiale) semplice o invasiva. Le patologie legate a fenomeni di ipersensibilità verso l’antigene aspergillare sono l’Aspergillosi Broncopolmonare Allergica (ABPA), l’asma grave da sensibilizzazione fungina e l’alveolite allergica estrinseca. La corretta diagnosi delle diverse forme di aspergillosi polmonare è spesso complessa e si basa sulla combinazione di criteri clinico-radiologici e specifici riscontri microbiologici e/o di laboratorio. La terapia è variabile in funzione dello specifico quadro clinico e delle condizioni del paziente.

Introduzione

L’Aspergillosi è un’infezione fungina causata da Aspergillus spp., micete filamentoso riscontrabile nel terreno, nella polvere, nell’acqua, nei vegetali in decomposizione ¹, nella marijuana ² ed in alcuni cibi o spezie ³.

L’Aspergillus dissemina nell’aria spore (conidie) del diametro di 2-3 μm, comunemente inalate dall’uomo nelle basse vie respiratorie.

La loro concentrazione nell’aria dipende dai pattern di precipitazioni, umidità, temperatura e venti ⁴ e può aumentare in prossimità di cantieri edili con movimentazione a terra ¹.

Normalmente tali spore vengono rimosse da efficienti meccanismi di difesa antifungini, ovvero la barriera muco-ciliare e l’attività macrofagica e neutrofilica. Un danno a livello di questi meccanismi locali o sistemici può facilitare la sopravvivenza e la colonizzazione fungina delle vie aeree, con rischio di progressione alle varie patologie aspergillari ⁵. È nota anche la possibilità di infezione respiratoria in soggetti sani dopo inalazione massiva di spore ⁶.

L’Aspergillosi è un’infezione fungina causata da Aspergillus spp., micete filamentoso riscontrabile nel terreno, nella polvere, nell’acqua, nei vegetali in decomposizione, nella marijuana ed in alcuni cibi o spezie.

Sebbene siano state identificate più di 250 specie di Aspergillus le patologie respiratorie sono causate da una minoranza di esse. L’A. fumigatus è il patogeno più frequente, seguono il flavus, il terreus, responsabile di infezioni ospedaliere resistenti all’amfotericina B ed il niger, il più comune colonizzatore delle vie respiratorie ⁷.

Sebbene siano state identificate più di 250 specie di Aspergillus le patologie respiratorie sono causate da A. fumigatus, A. flavus, A. terreus e A. niger, il più comune colonizzatore delle vie respiratorie.

L’ampio spettro clinico riflette la relazione tra la carica e la virulenza aspergillare e la funzionalità delle difese antifungine del paziente ⁷ potendosi verificare infezioni invasive o saprofitiche e patologie allergiche.

Aspergillosi polmonare invasiva

L’Aspergillosi Polmonare Invasiva (API) è un’infezione opportunistica tipica dei pazienti gravemente immunodepressi, caratterizzata da invasione di ife fungine nelle vie aeree e nel polmone. L’esordio è rapido, con sintomi aspecifici talora simili ad una comune broncopolmonite, con infiltrati polmonari e febbre insensibili a terapia antibiotica e prognosi spesso infausta ⁸.

Fattori di rischio

La neutropenia grave e persistente (< 500 neutrofili/mm³ per più di 2 settimane) tipicamente presente in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo oppure affetti da neoplasie ematologiche è il principale fattore di rischio ⁹.

La neutropenia grave e persistente tipicamente presente in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo oppure affetti da neoplasie ematologiche è il principale fattore di rischio.

Altre condizioni ad alto rischio sono le neoplasie solide, i trapianti d’organo, la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) in fase avanzata, le immunodeficienze congenite, le patologie critiche, le patologie autoimmuni in terapia steroidea od immunosoppressiva (in particolare in pazienti con preesistenti pneumopatie) oppure condizioni più rare, quali la malattia granulomatosa cronica ereditaria legata al deficit di NADPH ossidasi dei fagociti ⁵ ed il deficit di lectina legante il mannosio (MBL) ¹⁰. Sono fattori predisponenti inoltre diversi polimorfismi di geni coinvolti nelle difese immunitarie (toll-like receptor 4 ¹¹, interleukin 1 beta e beta-defensina 1 ¹²).

Tra i trapianti di organo il polmone possiede il rischio maggiore, in particolare in presenza di colonizzazione aspergillare pre- o post-trapianto, induzione con alemtuzumab o timoglobulina, trapianto monopolmonare, infezione da CMV ed ipogammaglobulinemia ¹³.

In anni recenti l’API sta emergendo nei pazienti ricoverati in terapia intensiva, affetti da patologie critiche, in assenza di neutropenia o dei classici fattori di immunodepressione ¹⁴. L’incidenza è compresa tra 6,1 e 57 casi/1.000 pazienti all’anno ¹⁵ anche se probabilmente sottodiagnosticata, poiché il riscontro autoptico è frequente. Spesso questi pazienti sono affetti da BPCO od altre pneumopatie croniche con uso estensivo di corticosteroidi sistemici o inalatori e/o molteplici cicli antibiotici, da insufficienza renale e/o epatica, diabete e neoplasie ¹⁶. Molti casi si verificano dopo sepsi, gravi infezioni H1N1 e trattamento con ECMO (Ossigenazione Extra Corporea a Membrana) ^{17 18}. Negli ambienti di terapia intensiva Aspergillus può essere ospitato in sistemi di ventilazione meccanica o condutture sottoposte a scarsa manutenzione. Sono stati descritti casi di API anche in pazienti normali dopo esposizione massiva a spore aspergillari in contesti rurali ⁷.

Istopatologia

L’aspergillosi invasiva presenta una progressione dell’infezione attraverso i piani tissutali, con evidenza di ife nel parenchima all’esame diretto mediante colorazione di Gomori/Grocott.

Nel paziente neutropenico è presente una forma angioinvasiva con infiltrazione nelle arterie polmonari, infarto emorragico e necrosi tissutale coagulativa mentre nel paziente non neutropenico l’invasione è limitata alle vie aeree.

Nel paziente neutropenico è presente una forma angioinvasiva con infiltrazione nelle arterie polmonari, infarto emorragico e necrosi tissutale coagulativa mentre nel paziente non neutropenico l’invasione è limitata alle vie aeree con ife in profondità sino alla membrana basale e formazione di lesioni piogranulomatose ⁵.

Sintomi

L’esordio può avvenire con febbre, dolore toracico, dispnea, tosse, espettorato e/o emottisi. La forma angioinvasiva è caratterizzata da un tempo d’insorgenza dei sintomi più rapido (giorni) con possibile disseminazione extratoracica ⁹. Il paziente non neutropenico presenta una sintomatologia ad esordio relativamente indolente e con progressione più lenta (settimane) seppure anch’essa a prognosi infausta.

Radiologia

Nel sospetto di API è fortemente raccomandato eseguire un esame TC del torace, in grado di evidenziare precocemente segni di malattia ¹⁹. Le alterazioni radiologiche sono variabili in funzione dello stato immunitario del paziente e del tempo di infezione. Nel paziente neutropenico segni peculiari delle forme angioinvasive sono i grandi noduli polmonari (anche singoli) circondati da alone a vetro smerigliato o halo sign (Figura 1) e gli addensamenti parenchimali triangolari a base pleurica, significativi per infarto polmonare emorragico. Le forme invasive delle vie aeree si presentano più spesso con micronoduli centrolobulari “ad albero in fiore” oppure addensamenti perinbronchiali confluenti ²⁰. I noduli con halo sign sono segni precoci di API ²¹, ma possibili anche in altre infezioni opportunistiche (come Candida, Herpes simplex e Cytomegalovirus). I noduli nel paziente neutropenico spesso crescono anche in corso di terapia appropriata e possono escavarsi alla risoluzione della neutropenia con comparsa del segno della “mezzaluna crescente” (air crescent in inglese) causato dalla separazione del frammento polmonare necrotico dal parenchima adiacente. Nel soggetto neutropenico la presenza di halo sign ed air crescent sign possiede alta sensibilità (80%) e specificità (60-89%) diagnostica ²². L’angio-TC è potenzialmente utile nell’individuare segni di angioinvasione, particolarmente in caso di vicinanza ad un grande vaso di un nodulo aspergillare ^{19 23}.

Diagnosi

La tempestiva e corretta diagnosi di API è resa difficile da un quadro clinico-radiologico spesso poco specifico ove l’unica certezza diagnostica consiste nella dimostrazione istologica di invasione tissutale di ife fungine con dicotomia ad angolo acuto associata ad una coltura positiva per Aspergillus ^{16 24 25}. Tuttavia l’elevato rischio delle procedure bioptiche polmonari in questi pazienti (es. emorragia nel paziente oncoematologico con piastrinopenia, pneumotorace nel paziente ventilato) esclude spesso un loro ricorso. Pertanto la diagnosi di API più frequentemente viene stimata in base ad elementi clinici (fattori di rischio dell’ospite) radiologici ed ai test diretti o indiretti per la ricerca di Aspergillus. In funzione di questi elementi sono stati elaborati nel tempo diversi criteri diagnostici finalizzati ai pazienti ematologici, ai BPCO ricoverati e malati critici di terapia intensiva con riscontro di campione delle basse vie respiratorie positivo per Aspergillus ^{16 24 25}. Tali criteri sono riassunti nella Tabella I.

La diagnosi di API è probabile in presenza di almeno un fattore di rischio dell’ospite associato ad almeno un riscontro clinico ed uno microbiologico.

La diagnosi di API è probabile in presenza di almeno un fattore di rischio dell’ospite associato ad almeno un riscontro clinico ed uno microbiologico; in assenza di un riscontro microbiologico la diagnosi è solo possibile. L’esame diretto identifica gli elementi fungini nei campioni respiratori, ma difficilmente anche la specie micotica ⁵. L’Aspergillus è un fungo generalmente a rapida crescita, identificabile in coltura nel giro di 1-3 giorni. La capacità di identificazione da campioni delle vie respiratorie è migliorata dopo introduzione delle tecniche di genetica molecolare e più recentemente della Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionisation Time Of Flight Mass Spectrometry (MALDI TOF-MS) ²⁶. L’esame microscopico e colturale su escreato è in genere poco sensibile ²⁷; una sua negatività in pazienti sospetti non ne esclude la diagnosi, ma impone la necessità di ulteriori accertamenti diagnostici. Al contrario dei pazienti immunocompetenti, la crescita di A. fumigatus nei tessuti del paziente immunodepresso non è correlata ad un incremento del titolo di IgG specifiche nel siero. Nei pazienti immunodepressi è più utile la ricerca nel siero dell’antigene aspergillare galattomannano (GM) rilasciato durante la rapida crescita delle ife. La concentrazione sierica viene considerata positiva per infezione con un indice ≥ 0,5 in 2 campioni consecutivi o ≥ 0,7 in un singolo ¹⁹. In una metanalisi di 50 studi (totale di 5.660 pazienti immunocompromessi), i valori di sensibilità e specificità del GM su siero, con cut-off ≥ 0,5, sono risultati rispettivamente 82% ed 81% ²⁸. La performance del GM è variabile. Rese diagnostiche migliori si hanno nei pazienti onco-ematologici e sottoposti ad allotrapianto di midollo ove il GM sierico è presente anche diversi giorni prima dell’esordio dei sintomi o della positività colturale. Nei pazienti non-neutropenici (trapiantati d’organo e malati critici in terapia intensiva) un’infiammazione locale significativa limita l’angioinvasione e di conseguenza la dispersione di GM in circolo. Di recente è stato sviluppato, ma non ancora commercializzato, il Lateral Flow Assay (Aspergillus LFD), che consente di rilevare mediante anticorpi monoclonali la presenza di antigeni GM-simili ²⁹. Un’altra metodica indiretta è rappresentata dalla Polymerase Chain Reaction (PCR) per la ricerca del DNA di A. fumigatus su siero, sul cui impiego di routine al momento non esiste una raccomandazione univoca ¹⁹. Il 1,3 Beta-D-glucano è un componente della parete cellulare di molti funghi, rilevabile nel siero in corso di infezioni invasive. Esso possiede una minore specificità per API rispetto al GM su siero ma ha una maggiore sensibilità ³⁰. Il suo dosaggio sierico è raccomandato nei pazienti ad alto rischio (neoplasie ematologiche e trapianto di midollo) permettendo una diagnosi tempestiva di infezione fungina invasiva, la cui eventuale eziologia aspergillare può essere poi successivamente confermata ¹⁹.

Ruolo della broncoscopia

Nel sospetto di API è raccomandato eseguire precocemente il BAL che consente l’identificazione di Aspergillus e l’esclusione di altre patologie ¹⁹. La resa diagnostica maggiore si ha in addensamenti segmentari ed alterazioni “ad albero in fiore”, mentre è minore nei noduli periferici, ove è preferibile una procedura bioptica (transbronchiale o percutanea) ³¹. Il valore predittivo positivo della coltura su BAL è superiore all’escreatocoltura, ma variabile in relazione alla presentazione clinica ed allo status immunitario, risultando maggiore nel soggetto neutropenico ³². La determinazione del GM su BAL pare fornire maggiore sensibilità rispetto all’esame colturale, ma non è ancora chiaro l’indice soglia ottimale, nonché sono possibili falsi positivi in caso di colonizzazione fungina senza infezione invasiva (es. trapianti di polmone) od in caso di contaminazione ³².

Trattamento

Nei pazienti con consistente sospetto clinico è raccomandato iniziare la terapia antifungina e possibilmente ridurre il livello di immunosoppressione senza attendere l’esito degli esami micologici ¹⁹.

Nei pazienti con consistente sospetto clinico è raccomandato iniziare la terapia antifungina e possibilmente ridurre il livello di immunosoppressione senza attendere l’esito degli esami micologici.

Il farmaco di prima scelta è il voriconazolo (6 mg/kg ev ogni 12 ore il primo giorno quindi 4 mg/kg; per os: 200-300 mg ogni 12 ore) ¹⁹. Valide alternative sono l’amfotericina B (AmB) liposomiale e l’isavuconazolo. La somministrazione di un’echinocandina (capsofungina o micafungina) associata al voriconazolo rappresenta una terapia di salvataggio in pazienti non responsivi al voriconazolo, mentre l’impiego in monoterapia di prima linea si riserva in caso di controindicazione a voriconazolo ed amfotericina. Le concentrazioni sieriche azoliche andrebbero monitorate per minimizzare la tossicità. È essenziale un attento controllo delle interazioni farmacologiche degli azoli con gli immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus) ed altri substrati del citocromo CYP3A4 (come gli inibitori tirosin-kinasici). L’API dovrebbe essere trattata per una durata di almeno 6-12 settimane, variabile in funzione del grado dell’immunosoppressione, del coinvolgimento di sedi extratoraciche e della risposta clinica ¹⁹. È utile ripetere una TC torace dopo almeno 2 settimane di terapia, da anticipare in caso di rapido deterioramento clinico. Un monitoraggio del GM sierico con dosaggi seriati è pratica abituale nei pazienti neutropenici con elevati valori ad inizio trattamento per valutare la risposta terapeutica.

Aspergillosi polmonare cronica

L’Aspergillosi Polmonare Cronica (APC) include diverse entità cliniche con sintomi e segni radiologici variabili e talvolta sovrapponibili tipicamente presenti da almeno 3 mesi e con lenta evoluzione, in pazienti quasi sempre immunocompetenti, ma con patologia respiratoria concomitante o pregressa ⁷. Le condizioni predisponenti sono: tubercolosi, enfisema e BPCO, micobatteriosi atipiche, pneumotorace, patologie distrofico-bollose, ABPA, asma, sarcoidosi fibrosante, esiti di radioterapia, artrite reumatoide e spondilite anchilosante ³³. Un ruolo è attribuibile a difetti genetici in una o più funzioni immunitarie, come ad esempio la produzione di interferone α ³⁴. Quasi tutti i casi sono causati da A. fumigatus sebbene siano stati descritti casi con infezione da niger o flavus.

Entità cliniche

1. Aspergillosi Polmonare Cronica Cavitaria (APCC) è la forma più frequente di APC e consiste nella presenza di più cavità polmonari associate a sintomi respiratori (tosse produttiva, dispnea, dolore toracico ed emottisi di entità variabile), sistemici (astenia, malessere e calo ponderale) ed elevati indici infiammatori.

L’Aspergillosi Polmonare Cronica Cavitaria è la forma più frequente di APC e consiste nella presenza di più cavità polmonari associate a sintomi respiratori, sistemici ed elevati indici infiammatori.

La febbre è più probabilmente indice di co-infezione batterica o di una forma invasiva subacuta. L’Aspergillus cresce sulla superficie interna degli spazi aerei senza invaderli, con secrezione di enzimi litici e metaboliti responsabili dell’infiammazione cronica e del danno parenchimale progressivo. Le alterazioni radiologiche tipiche sono aree di opacità polmonare, unilaterali o bilaterali, associate a cavità multiple, solitamente a pareti spesse ma talvolta sottili (Figura 2) che possono contenere uno o più aspergillomi, associate ad un concomitante ispessimento pleurico. Questi riscontri sono asimmetrici e tipicamente localizzati in aree con preesistenti anomalie polmonari ³⁵. Senza trattamento le cavità crescono nel corso degli anni in dimensioni e numero fino a fondersi, con sviluppo di infiltrati pericavitari o perforazione nella pleura. In corso di terapia invece migliorano, ma molto lentamente, residuando cavità a pareti sottili e prive di aspergillomi. La diagnosi di APC richiede la presenza di caratteristiche cliniche e radiologiche combinate a riscontri micologici.

Nella Tabella II sono riassunti i criteri diagnostici vigenti nelle recenti linee guida nordamericane ed europee ^{19 35}. La sierologia IgG anti A. fumigatus è il test più importante; una positività determinata con metodo immunoenzimatico oppure mediante immunodiffusione o immunoelettroforesi (precipitine) distingue l’infezione dalla colonizzazione con un valore predittivo del 100% ³⁶. Il test è maggiormente sensibile nell’APC cavitaria, soprattutto se presenti aspergillomi (90%) rispetto ai casi di aspergilloma semplice e nei noduli aspergillari (60%) ³⁷. La presenza di A. fumigatus nell’escreato non è di per sé diagnostico essendo possibile anche in caso di colonizzazione o ABPA; al contrario la sua presenza nel BAL è maggiormente predittiva di infezione ³⁸. In caso di APC il GM su BAL possiede tipicamente una sensibilità superiore rispetto al GM sierico, con positività riscontrata nel 50-90% dei pazienti ³⁶.

1. Aspergillosi Polmonare Cronica Fibrosante (APCF) rappresenta l’evoluzione di una forma cavitaria non trattata. Non ci sono caratteristiche diagnostiche particolarmente distintive per la fibrosi correlata ad APC, a parte la presenza di cavitazioni ed aspergillomi nelle sue vicinanze ³⁵.
2. Aspergilloma. Un’infezione aspergillare saprofitica all’interno di una preesistente cavità polmonare o ectasia bronchiale può originare, mediante progressivo distacco nell’arco di settimane o mesi di strati di crescita micotica depositati sulla superficie interna della cavità, questo conglomerato sferico (“fungus ball”, in inglese) di ife fungine, fibrina, muco e detriti cellulari accumulati in lamelle ³⁹. Pazienti con cavità ≥ 2 cm in esiti tubercolari hanno il 20% di possibilità di sviluppare un aspergilloma e/o altre manifestazioni di APC ⁴⁰. La presentazione radiologica tipica è una massa intracavitaria solida, rotonda od ovale, parzialmente circondata da una mezzaluna d’aria (air crescent sign), mobile in posizione prona, generalmente localizzata ai lobi superiori (Figura 3) ³⁵. Talora può essere fissa o con aspetto di spugna irregolare che riempie la cavità (Figura 4). L’aspergilloma semplice è singolo, senza l’ispessimento pleurico o fibrosi associata, radiologicamente stabile per mesi e solitamente asintomatico oppure responsabile di lieve tosse ed episodica emoftoe, con scarsi indici di flogosi sistemica. Con aspergillomi complessi ci si riferisce ad una APC cavitaria con molteplici aspergillomi. Per la diagnosi di aspergilloma, a fronte di un aspetto radiologico tipico, è sufficiente il riscontro di IgG specifiche per Aspergillus ³⁵.
3. Noduli aspergillari. Uno o più noduli polmonari solidi sono un riscontro meno frequente di APC. Il nodulo possiede un centro necrotico con ife fungine, circondato da infiammazione granulomatosa con isolate cellule giganti multinucleate ⁴¹. I pazienti sono solitamente asintomatici, ma talora presentano tosse, febbre od esacerbazione di asma e BPCO. La diagnosi differenziale si pone con il nodulo neoplastico, il tubercoloma, il nodulo micotico da coccidioidomicosi o actinomicosi ed il nodulo reumatoide. Molte lesioni sono tondeggianti e possono avere un’attenuazione lieve all’interno od escavazione. La presenza di IgG sieriche specifiche è diagnostica, dopo esclusione mediante accertamento cito-istologico di eziologia neoplastica talora concomitante ⁴¹.

Terapia dell’APC

La maggior parte delle APC cavitarie necessita terapia antifungina che consente un miglioramento sintomatico e previene lo sviluppo di emottisi o fibrosi ¹⁹. Solamente il paziente asintomatico, senza progressione funzionale e/o radiologica, non richiede terapia. L’evidenza sull’efficacia a lungo termine della terapia antifungina per l’APC cavitaria è basata su casistiche limitate, studi non comparativi open label e due sperimentazioni cliniche randomizzate ^{42 43}.

Gli antifungini orali raccomandati in prima scelta sono l’itraconazolo ed il voriconazolo i cui livelli sierici sono da monitorare a causa di una biodisponibilità molto variabile.

Gli antifungini orali raccomandati in prima scelta sono l’itraconazolo ed il voriconazolo (200 mg 2 volte/die) ^{19 35}, i cui livelli sierici sono da monitorare a causa di una biodisponibilità molto variabile.

Gli effetti collaterali comprendono principalmente neuropatia periferica ed epatotossicità, ipertensione ed insufficienza cardiaca (itraconazolo) e fotosensibilità con rash cutaneo (voriconazolo). La durata minima di trattamento raccomandata dalle linee guida IDSA è 6 mesi, da proseguire a lungo termine ed anche per tutta la vita nei casi di patologia progressiva ^{19 35}. La misurazione degli indici di flogosi e delle IgG specifiche andrebbe eseguita ogni 3 mesi e la radiografia del torace ogni 6-12 mesi in funzione dello stato clinico ³⁵. La TC torace è raccomandata ogni 1-2 anni sino al raggiungimento della stabilità clinica. Il miglioramento sintomatico si verifica generalmente dopo 6-8 settimane ed una sua assenza è considerata un fallimento terapeutico. La più frequente resistenza è all’itraconazolo, ma la cross-resistenza con voriconazolo è rara. L’uso di test di sensibilità in vitro nonché metodi molecolari per individuare le mutazioni di resistenza aiutano a guidare le decisioni terapeutiche ⁴⁴. L’uso del posaconazolo rappresenta un’opzione in caso di fallimento o intolleranza alla terapia con itraconazolo o voriconazolo ³⁵. Nei pazienti gravi e con infezioni resistenti agli azoli, si può impiegare un trattamento endovenoso con echinocandine o amfotericina B. La micafungina è efficace quanto il voriconazolo come terapia iniziale ⁴³. La resezione chirurgica nell’APC cavitaria è riservata ai casi di emottisi in patologia unilaterale e resistente agli azoli. La gestione della forma fibrosante non è ben definita, ma un trattamento a lungo termine con itraconazolo può stabilizzare le condizioni generali, seppur con effetto limitato sulla dispnea ³⁵. In caso di aspergilloma semplice asintomatico è sufficiente la sola osservazione clinico-radiologica ad intervalli di 3-6 mesi per un periodo prolungato ^{19 35}. Un aspergilloma singolo sintomatico per emottisi può essere sottoposto a resezione chirurgica con risoluzione definitiva a fronte di minime complicanze in pazienti con buona funzionalità respiratoria e patologia limitata ad un solo lobo ⁴⁵. Rappresentano altre indicazioni chirurgiche l’impossibilità ad assumere terapia antifungina azolica orale, la resistenza farmacologica, le infezioni ricorrenti od un concomitante tumore. La profilassi antifungina risulta appropriata in caso di rottura intraoperatoria della cavità aspergillare, per ridurre il rischio di empiema aspergillare ⁴⁶. L’embolizzazione è un’opzione appropriata in pazienti con emottisi moderata-severa troppo compromessi per un intervento chirurgico o con patologia troppo estesa ⁴⁷. Un beneficio temporaneo può essere ottenuto dall’uso dell’acido tranexamico (tipicamente 500 mg, 3 volte/die) sebbene abbia un potenziale rischio infartuale. Un approccio alternativo di trattamento degli aspergillomi sintomatici è l’instillazione intracavitaria di antifungino, con efficacia a breve termine nel 70-100% in alcune serie di pazienti ⁴⁸. L’amfotericina B (50 mg in 20 mL soluzione glucosata 5%) è il farmaco più impiegato. Recentemente è stato segnalato il primo caso di trattamento mediante eco-endoscopia bronchiale ⁴⁹. In caso di resezione accidentale di nodulo aspergillare sospetto per carcinoma oppure di nodulo aspergillare asintomatico non viene in genere praticata alcuna terapia antifungina ma ci si limita ad un monitoraggio TC e sierologico (IgG specifiche) per mesi/anni per scongiurare recidive o l’infezione attiva ⁴¹.

Aspergillosi Invasiva Sub Acuta (AISA)

L’AISA, in precedenza nota come aspergillosi cronica necrotizzante o semiinvasiva, si verifica solitamente in pazienti lievemente immunodepressi o molto debilitati, con caratteristiche radiologiche simili all’APC cavitaria (cavità, noduli ed addensamenti polmonitici ascessualizzanti), ma a progressione più rapida (1-3 mesi) ³⁵.

Nel siero si riscontrano sia il GM che le IgG specifiche. La presentazione tipica è un singolo addensamento in un lobo superiore che si escava (anche con air crescent sign) oppure una singola cavità a pareti sottili in espansione, in assenza di preesistenti lesioni polmonari cavitarie. L’esame istologico evidenzia ife che invadono il parenchima polmonare. Le condizioni a rischio di AISA sono: diabete, malnutrizione, alcolismo, età avanzata, uso prolungato di corticosteroidi o lievi immunosoppressori, connettivopatie, radioterapia, infezioni micobatteriche atipiche, HIV ³⁵.

L’AISA si verifica solitamente in pazienti lievemente immunodepressi o molto debilitati, con caratteristiche radiologiche simili all’APC cavitaria.

Il trattamento raccomandato è simile a quello dell’API. Il voriconazolo per almeno 6 mesi consente una risposta radiologica superiore all’APC cavitaria ¹⁹. L’embolizzazione è indicata in caso di emottisi mentre la resezione chirurgica non è consigliata stante le condizioni generali compromesse.

Aspergillosi tracheobronchiale

In una piccola percentuale di pazienti la trachea ed i bronchi principali possono essere il principale, se non l’unico, sito di infezione da Aspergillus ⁵⁰.

In una piccola percentuale di pazienti la trachea ed i bronchi principali possono essere il principale, se non l’unico, sito di infezione da Aspergillus.

Questa condizione è nota come Aspergillosi Tracheobronchiale (ATB) o tracheobronchite aspergillare.

1. La bronchite aspergillare semplice è una forma reattiva alla colonizzazione che si manifesta con tosse produttiva e dispnea persistenti ed escreatocolture ripetutamente positive ad Aspergillus spp. a carica elevata ⁵¹. Sebbene possa verificarsi nei pazienti normali è più spesso associata a comorbilità polmonari con alterata clearance delle vie aeree (BPCO, asma, bronchiectasie, fibrosi cistica), all’utilizzo di corticosteroidi inalatori oppure ad una debole immunità. In broncoscopia si evidenzia muco abbondante e tenace, anche a tappi, frammisto ad ife aspergillari ⁵¹. Solitamente è presente un alto livello di IgG sieriche specifiche. Diversamente dall’aspergillosi broncopolmonare allergica la diagnosi di bronchite aspergillare è supportata dall’assenza di asma e o di elevazione di IgE totali e specifiche per A. fumigatus. I sintomi rispondono generalmente a terapia con itraconazolo per os.
2. L’aspergillosi tracheobronchiale invasiva è la rara forma di aspergillosi invasiva localizzata esclusivamente alle vie aeree, con presenza di ife oltre la membrana basale. Essa è descritta più comunemente nel trapianto di polmone, nei pazienti oncoematologici, HIV, bronchiectasici e BPCO sottoposti a ventilazione invasiva ^{52 53}. Si manifesta come tracheobronchite ulcerativa oppure come tracheobronchite pseudomembranosa (formazione di pseudomembrane di materiale necrotico ed ife fungine) ⁵⁰. I pazienti lamentano dispnea, tosse, respiro sibilante ed occasionalmente espettorano tappi di muco. La TC del torace può essere normale o evidenziare pareti delle vie aeree ispessite (con o senza iperattenuazione da depositi calcifici), micronoduli centrolobulari ad albero in fiore ²⁰. Nel trapianto di polmone la tracheobronchite rappresenta la manifestazione aspergillare più precoce, generalmente in forma ulcerativa o pseudomembranosa, con possibilità di sviluppo al sito anastomotico bronchiale, per infezione del materiale di sutura e manifestazioni emoftoiche ^{13 50}. Il trattamento è analogo all’API, ma in casi selezionati è necessario associare alla terapia sistemica con azoli una broncoscopia di toilette delle pseudomembrane ed AmB inalatoria per almeno 3 mesi sino alla risoluzione del quadro ¹⁹.

Aspergillosi Broncopolmonare Allergica (ABPA)

Epidemiologia e patogenesi

L’ABPA è la micosi broncopolmonare allergica più comune ed è causata principalmente da A. fumigatus. Si verifica quasi esclusivamente in patologie bronchiali croniche (in circa 1-2% dei pazienti asmatici adulti ⁵⁴ e nel 7-10% dei pazienti con fibrosi cistica ⁵⁵) ove un’alterata clearance muco-ciliare consente la colonizzazione e la successiva sporulazione fungina.

L’ABPA è la micosi broncopolmonare allergica più comune, causata principalmente da A. fumigatus e che si verifica quasi esclusivamente in patologie bronchiali croniche.

Nei bronchi e nel parenchima circostante si instaurano complesse risposte immunitarie ed infiammatorie croniche alla presenza nel muco di Aspergillus, con sviluppo di danno locale ed ulteriore peggioramento della clearance ⁵⁴. Sono presenti reazioni di ipersensibilità sia di tipo I mediate da anticorpi IgE che di tipo III (con la partecipazione degli anticorpi IgG ed IgA ed un’esagerata risposta cellulare Th2 mediata) ⁵⁶. Esistono alcuni polimorfismi genetici predisponenti quali (IL-13, recettore di IL-14 e toll like receptor -3) ⁵⁷. La presenza di ABPA e concomitante sinusite aspergillare allergica configura la sindrome dell’aspergillosi sino-bronchiale allergica.

Clinica

I pazienti lamentano tosse cronica, dispnea, febbricola, e la tipica espettorazione di tappi di muco di colore brunastro frammisto ad ife fungine ed eosinofili. Il decorso è cronico con frequenti esacerbazioni ⁵⁴ e non segue necessariamente i 5 stadi classici (acuto, remissione, esacerbazioni ricorrenti, asma steroido dipendente, fibrosi polmonare). Gli infiltrati polmonari o l’eosinofilia su sangue periferico > 1.000/mm³ possono essere presenti solo durante la fase acuta o le esacerbazioni, in assenza di terapia steroidea. Le IgE totali nel siero sono particolarmente elevate. La progressione in insufficienza respiratoria cronica è rara. La produzione di catarro può essere abbondante nei pazienti con bronchiectasie con colture spesso positive per P. aeruginosa, S. aureus, A. fumigatus e/o micobatteri non tubercolari ⁵⁸.

Radiologia

La TC torace ad alta risoluzione evidenzia tipicamente bronchiectasie cilindriche centrali (tipicamente ai lobi superiori), ispessimento parietale dei bronchi, segni di impatto mucoide, addensamenti periferici solidi o subsolidi, atelettasie, noduli centrolobulari ed alterazioni “ad albero in fiore”, perfusione a mosaico ed air trapping ⁵⁹ (Figura 5).

Diagnosi

La diagnosi richiede la presenza combinata di segni clinici, radiografici e sierologici. I criteri diagnostici vigenti sono riportati nella Tabella III ⁵⁶. In caso di asma con sospetta ABPA (difficile controllo dei sintomi, dipendenza da corticosteroidi, espettorazione di tappi di muco e/o evidenza di bronchiectasie, elevati livelli di IgE totali) la diagnosi è supportata da prick test cutaneo e da IgE ed IgG (precipitine) su siero specifiche per A. fumigatus. Le IgE specifiche possono essere impiegate come screening dell’ABPA nell’asma ⁶⁰.

Terapia

Gli obiettivi terapeutici sono la gestione delle esacerbazioni acute e la prevenzione della progressione delle bronchiectasie e della fibrosi polmonare.

Il ruolo principale è svolto dai corticosteroidi sistemici. Dosaggi medi di prednisone per os (0,5 mg/kg/die per 1-2 settimane, quindi a giorni alterni per 8 settimane, seguito da tapering di 5-10 mg bisettimanalmente ed interrotto a 3-5 mesi) sono efficaci quanto dosaggi maggiori per ridurre le esacerbazioni asmatiche e migliorare la funzionalità respiratoria, con minori effetti collaterali ⁶¹.

Gli obiettivi terapeutici sono la gestione delle esacerbazioni acute e la prevenzione della progressione delle bronchiectasie e della fibrosi polmonare.

La terapia steroidea a lungo termine è riservata solo a pazienti con frequenti attacchi sintomatici o evidenza di danno progressivo. L’itraconazolo per 16-32 settimane per ridurre la carica aspergillare, associato al cortisone, riduce il tasso di riacutizzazioni e le dosi di steroide ⁶². Case report attestano un beneficio dell’anticorpo ricombinante anti IgE (omalizumab) in casi di asma difficile in corso di ABPA dipendenti o intolleranti alla terapia corticosteroidea ⁶³. La titolazione delle IgE sieriche totali è utile per monitarare l’efficacia terapeutica ⁵⁶.

Asma grave con sensibilizzazione fungina

Quest’entità definisce il paziente asmatico cronicamente grave a causa di sensibilizzazione aspergillare per esposizione persistente a bassa carica. Una sua diagnosi richiede l’esclusione di ABPA.

L’asma grave con sensibilizzazione fungina è causato da un’ampia varietà di funghi, non possiede segni radiografici o clinici caratteristici, ma è caratterizzata da minore elevazione del titolo di IgE totali.

L’asma grave con sensibilizzazione fungina è causato da un’ampia varietà di funghi, non possiede segni radiografici o clinici caratteristici, ma è caratterizzata da minore elevazione del titolo di IgE totali ⁶⁴. Il trattamento si prefigge principalmente il controllo dei sintomi dell’asma ⁶⁴ e si basa sull’uso combinato di cortisone inalatorio più β₂ agonista al lunga durata di azione. Il ruolo degli agenti antifungini è ancora in fase di ricerca e non è raccomandato nelle linee guida sull’asma grave ⁶⁵.

Alveolite Allergica Estrinseca (AAE)

Casi di AAE causati da Aspergillus sono stati riportati dopo esposizione a fieno ammuffito, nei panettieri ⁶⁶, nei lavoratori di malto e dopo l’esplorazione di pozzi scavati ⁶⁷. La diagnosi differenziale include innanzitutto l’API, che richiede necessariamente una terapia antifungina anziché corticosteroidi. È possibile che un’esposizione massiva alle spore possa produrre più rapidamente un’infezione che una risposta allergica, o che entrambe le entità possano coesistere.

Conclusioni

La corretta diagnosi delle malattie polmonari da aspergillo è talora problematica per il quadro clinicoradiologico spesso aspecifico e per i rischi connessi alle procedure diagnostiche invasive in questi pazienti.

La corretta diagnosi delle malattie polmonari da aspergillo è talora problematica per il quadro clinicoradiologico spesso aspecifico e per i rischi connessi alle procedure diagnostiche invasive in questi pazienti.

Più spesso viene stabilita mediante la correlazione tra fattori di rischio del paziente per aspergillosi, la presentazione radiologica ed i risultati di specifici test microbiologici. Un ruolo peculiare è rivestito nelle forme invasive dalla ricerca del galattomannano su siero (con resa diagnostica maggiore nel paziente neutropenico), nelle infezioni croniche dal riscontro di IgG specifiche per Aspergillus nel siero e nell’ABPA dal titolo elevato di IgE totali e specifiche. Il trattamento è variabile a seconda del quadro.

La terapia con antifungini azolici è il cardine di trattamento delle forme infettive (voriconazolo parenterale ed itraconazolo per os nelle forme invasive e croniche rispettivamente) mentre le forme allergiche necessitano primariamente di corticosteroidi sistemici. Antifungini di seconda linea come echinocandine e l’amfotericina sono valide alternative in caso di resistenza od intolleranza agli azoli. In casi selezionati di aspergillosi polmonare cronica è possibile il ricorso chirurgico con esiti soddisfacenti.

Figure e tabelle

Figura 1.Aspergillosi polmonare angio-invasiva acuta. Macronodulo polmonare solido circondato da alone a ground glass (halo sign).

Figura 2.Aspergillosi polmonare cronica - forma cavitaria. Coesistenza di addensamenti polmonari multipli (solido, escavato e micronoduli “ad albero in fiore”). Aspergillus isolato nel BAL ed IgG specifiche presenti nel siero.

Figura 3.Aspergilloma. Ben evidente la falce d’aria che separa il conglomerato fungino (aspergilloma) di morfologia tondeggiante dalla parete delle cavità, noto come “air crescent sign”.

Figura 4.Aspergilloma. Aspergilloma a morfologia irregolare insorto in paziente affetto da enfisema e bronchiectasie.

Figura 5.Aspergillosi broncopolmonare allergica. Evidenza di bronchiectasie centrali e noduli centrolobulari mal definiti.

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