Il tumore del polmone nelle donne: eziopatogenesi, presentazione clinica e risposta ai farmaci| Rassegna di Patologia dell'Apparato Respiratorio

Abstract

I tumori del polmone rappresentano la prima causa di morte nel mondo per patologia oncologica tra gli uomini e la seconda tra le donne. Il progressivo incremento di incidenza di tale patologia nel sesso femminile (causato, in primis, dal diffondersi dell’abitudine tabagica tra le donne) associato all’età significativamente inferiore al momento della diagnosi rispetto alla controparte maschile e il maggior tasso di donne tra i pazienti non fumatori affetti da tale patologia, ha indotto i ricercatori ad approfondire potenziali differenze di genere. Tra i fattori indagati si annoverano la predisposizione genetica, gli ormoni sessuali e specifiche alterazioni molecolari, unitamente a fattori di tipo epidemiologico e clinico. Gli aggiornamenti di letteratura in merito all’evoluzione delle ricerche in questo ambito, l’epidemiologia e l’eziopatogenesi del tumore del polmone nelle donne, nonché le possibili cause alla base delle differenze di genere, sia in termini di presentazione clinica che di risposta ai trattamenti oncologici, saranno argomento di questo lavoro.

Introduzione

Le neoplasie polmonari rappresentano la prima causa di morte per patologia oncologica a livello globale tra gli uomini e la seconda nel sesso femminile ¹.

A partire dal secondo dopo guerra, l’incidenza del tumore del polmone nelle donne è notevolmente aumentata a causa soprattutto del progressivo diffondersi dell’abitudine tabagica.

Se storicamente il tumore del polmone era considerato una malattia del sesso maschile, a partire dal secondo dopoguerra, la sua incidenza nelle donne è tuttavia notevolmente aumentata a causa soprattutto del progressivo diffondersi dell’abitudine tabagica ² (Figura 1).

Negli ultimi anni la ricerca scientifica si è dedicata con maggiore intensità allo studio delle differenze di genere in ambito oncologico ed in oncologia toracica. In particolare, in questo contesto, si è osservato che le donne sono più frequentemente affette da adenocarcinoma o carcinoma a piccole cellule del polmone (rispetto a carcinoma a cellule squamose), tendono ad essere più giovani al momento della diagnosi, non fumatrici ed hanno poi una migliore sopravvivenza indipendentemente dallo stadio iniziale di malattia. Le ragioni di queste evidenze tuttavia non sono ancora del tutto chiare ³.

Epidemiologia

Con 583.100 casi diagnosticati e 491.200 decessi nel 2012 a livello globale, le neoplasie del polmone rappresentano il terzo tumore per incidenza e la seconda causa di morte per patologia oncologica nel sesso femminile ^{1 4}. Nei Paesi più ricchi il tumore del polmone ha raggiunto il primo posto tra le cause di morte oncologiche nelle donne, superando i tumori della mammella (Figura 2). In Italia, i tumori del polmone rappresentano il terzo tumore più diagnosticato negli uomini (15%, dopo il cancro alla prostata e quello colon-rettale) ed il terzo nelle donne (8%, dopo i tumori della mammella e del colon-retto) ⁵. Nel sesso femminile essi rappresentano anche la terza causa di morte per tumore (11% del totale, pari a 9.209 decessi nel 2014). Negli ultimi anni si è assistito anche in Italia ad un progressivo incremento dell’incidenza delle neoplasie polmonari nel sesso femminile (+3,1%/anno dal 2003 al 2017), in particolare degli adenocarcinomi (che rappresentano il 49% dei casi), tanto che nel 2017 il 30% delle diagnosi di tumore polmonare ha interessato specificamente questa popolazione ⁵. Ciò sembra essere correlato al progressivo incremento dell’abitudine tabagica tra le donne nel periodo compreso gli anni ’70 e ’90 del secolo scorso quando la prevalenza ha raggiunto il 25,9% nella popolazione femminile per poi calare fino al 15,3% nel 2013 ⁶. Attualmente la prevalenza di fumatrici attive in Italia è nuovamente in aumento e si attesta al 20,8%; di contro la prevalenza di fumatori tra gli uomini a livello nazionale è pari al 23,9%, nuovamente in calo dopo un lieve incremento negli ultimi 6 anni ⁶.

Fattori di rischio e suscettibilità

Tra le donne americane l’85-90% dei casi diagnosticati di neoplasie polmonari è attribuibile al consumo di tabacco ⁷.

Uno studio caso-controllo condotto nel Regno Unito ha dimostrato che donne forti fumatrici hanno una probabilità 19,1 volte superiore di sviluppare un tumore polmonare rispetto a donne non fumatrici.

Lubin e Blot hanno dimostrato che l’incremento del rischio relativo di sviluppare una neoplasia polmonare nella popolazione europea cresce con la quantità di sigarette fumate ogni giorno e la durata dell’abitudine tabagica e che tale rischio è superiore nelle donne ⁸. Analogamente, uno studio caso-controllo condotto nel Regno Unito ha dimostrato che donne forti fumatrici hanno una probabilità 19,1 volte superiore di sviluppare un tumore polmonare rispetto a donne non fumatrici (95% Intervallo di Confidenza, CI, 16,98-21,49) e che tale probabilità è anche superiore rispetto a quella della popolazione maschile (OR, 12,81; 95% CI, 11,52-14,24) ⁹.

I dati di letteratura in merito a questo aspetto non sono tuttavia univoci: i risultati dello studio EAGLE (Environment And Genetics in Lung cancer Ethiology), vasto studio caso-controllo italiano che ha raccolto dati relativi a 2.100 pazienti affetti da tumore polmonare e 2.100 controlli, non ha infatti evidenziato alcun incremento del rischio nelle donne fumatrici rispetto agli uomini fumatori (OR 7,2 vs 7,1) ¹⁰.

Per quanto i riguarda i soggetti non fumatori, i dati dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) indicano che circa il 25% delle diagnosi di tumore del polmone avviene in questa popolazione, e tale percentuale raggiunge il 40% nelle donne asiatiche ¹¹. Una pooled analysis di 8 studi di coorte ha evidenziato che l’incidenza di neoplasie polmonari in soggetti non fumatori è indipendente dal sesso ¹²; di contro, una recente revisione di letteratura ha riportato una prevalenza del 15% di donne non fumatrici tra le pazienti affette da tumore del polmone negli Stati Uniti, rispetto al 6% degli uomini in una popolazione di più di 15.000 soggetti ¹³. La prevalenza di non fumatrici risultava invece pari al 21% ed al 61% nelle pazienti europee e dell’estremo oriente, rispettivamente, vs il 2% e 11% nella popolazione maschile ¹⁴. Per quanto riguarda invece fattori ambientali, è stato osservato che tra le donne non fumatrici l’esposizione ad asbesto e pesticidi conferisce un maggior rischio di sviluppare tumori polmonari (OR 3,5; 95% CI = 1,2-10 e OR 2,4; 95% CI = 1,1-5,6, rispettivamente) ¹⁵. L’esposizione ai fumi prodotti dalla cottura di olii contenenti carcinogeni come idrocarburi policiclici aromatici ed aldeidi, specie in cucine poco aerate, sembra avere un ruolo nella maggior incidenza di neoplasie polmonari tra le donne non fumatrici in paesi dell’Asia orientale.

In particolare, per l’uso domestico di carbone per il riscaldamento e la cottura, sono stati osservati valori di OR pari a 1,83 (95% CI: 0,62-5,41) e 2,66 (1,39-5,07) per le donne e per entrambi i sessi, rispettivamente. Per l’esposizione interna alla polvere di carbone, i valori di OR riportati sono di 2,52 (95% CI: 1,94-3,28) e 2,42 (1,62-3,63) per le donne e per entrambi i sessi, rispettivamente. Infine, il vapore derivante dall’olio da cucina emerge come ulteriore fattore di rischio per neoplasia polmonare, con valori di OR attestantisi rispettivamente a 2,12 (95% CI: 1,81-2,47), 1,78 (1,50-2,12) e 6,20 (2,88-13,32) per donne non fumatrici, donne fumatrici/non fumatrici ed entrambi i sessi ¹⁶.

Alcuni studi dimostrano una maggiore predisposizione delle donne allo sviluppo di alterazioni genetiche indotte dai carcinogeni contenuti nel tabacco.

Per ciò che concerne l’aspetto molecolare, alcuni studi dimostrano una maggiore predisposizione delle donne allo sviluppo di alterazioni genetiche indotte dai carcinogeni contenuti nel tabacco: la formazione di addotti del DNA, ad esempio, è in grado di causare mutazioni dell’oncosoppressore p53 ed è più frequente nelle donne fumatrici rispetto agli uomini fumatori ¹⁷.

L’iperespressione del citocromo CYP1A1, coinvolto nell’attivazione degli idrocarburi policiclici aromatici presenti nel fumo di tabacco, è stata dimostrata nelle donne affette da tumori polmonari indipendentemente dall’abitudine tabagica: tale attivazione conferisce un aumentato rischio di tumore polmonare nelle donne non fumatrici (OR = 3,67; 95% CI = 1,85-7,28) ¹⁸.

Un altro possibile meccanismo alla base di una maggiore suscettibilità nelle donne per lo sviluppo di neoplasie polmonari si basa sull’iperespressione X-linked del recettore del peptide di rilascio della gastrina (GRPR). Il gene, apparentemente indotto dalla nicotina, incrementa la proliferazione delle cellule bronchiali e la sua iperespressione è più frequente nelle donne fumatrici, seguite dalle donne non fumatrici, uomini fumatori ed infine uomini non fumatori ¹⁹.

La familiarità rappresenta un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di tumori polmonari, specie nelle donne, così da suggerire la presenza di fattori di tipo ereditario.

La familiarità rappresenta un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di tumori polmonari, specie nelle donne, così da suggerire la presenza di fattori di tipo ereditario ¹³. Studi di associazione genomica (Genome Wide Association Studies, GWAS) hanno identificato mutazioni germinali diverse a seconda delle popolazioni di pazienti studiate. Le varianti 6p21.32, 6q22.2 e 10q25.2 si associano a neoplasie polmonari in donne asiatiche non fumatrici. Un Single Nucleotide Polymorphism (SNP) a livello di 15p15.33 del gene TERT si associa all’adenocarcinoma, specie in pazienti di sesso femminile, con esordio precoce di malattia e non fumatrici ²⁰.

Un maggior rischio di sviluppare neoplasie polmonari è anche presente in pazienti affetti da altre patologie polmonari come asma e Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO), anche quando l’analisi viene corretta per esposizione al fumo di tabacco, sia attivo che passivo ²¹. Dibattuto è invece il ruolo dell’infezione da papilloma virus umano (HPV), specie per i sierotipi 16 e 18 ²².

Una intensa attività scientifica si concentra sul ruolo degli ormoni sessuali femminili nello sviluppo del tumore polmonare e nelle differenze di genere eventualmente correlate.

Infine, una intensa attività scientifica si concentra sul ruolo degli ormoni sessuali femminili (in particolare degli estrogeni) nello sviluppo del tumore polmonare e nelle differenze di genere eventualmente correlate. Il recettore per gli estrogeni (ER), in particolare ERb, è espresso sia a livello delle cellule bronchiali sane che di quelle tumorali ed è in grado di stimolare la crescita di queste ultime in modelli cellulari ²³. Gao et al., in uno studio caso-controllo, hanno per primi suggerito un possibile ruolo degli estrogeni nello sviluppo di neoplasie polmonari, riportandone un tasso tre volte superiore nelle donne con ciclo mestruale più breve ²⁴.

Anche lo studio caso-controllo di Taioli e Wynder ha dimostrato come un’età più precoce alla menopausa (40 anni o meno) si associasse ad un ridotto rischio di sviluppare adenocarcinomi del polmone ²⁵. Di contro, studi di coorte suggeriscono un ruolo protettivo degli estrogeni endogeni, riportando un minor rischio di tumore polmonare nelle donne con menopausa in età più avanzata ²⁶. Per quanto concerne la terapia ormonale sostitutiva, uno studio di coorte condotto su più di 20.000 donne ha dimostrato un incremento del rischio di sviluppare neoplasie polmonari pari al 26%, specie nelle donne di età inferiore a 60 anni ²⁷. Va però sottolineato che la percentuale di donne fumatrici nella popolazione studiata era molto superiore rispetto a quella della popolazione generale e pertanto gli Autori stessi suggerivano che l’abitudine tabagica potesse spiegare l’incremento di incidenza riportato. Di contro, un’analisi caso-controllo più recente suggerisce un ruolo protettivo della terapia ormonale sostitutiva nelle donne fumatrici (OR 0,59; 95% CI, 0,38-0,92), in assenza di alcun effetto nelle donne ex-fumatrici (OR 0,73, 95% CI, 0,46-1,15) e non fumatrici (OR 0,72, 95% CI, 0,37-1,40) ²⁸.

Un lavoro recente di Stapelfeld et al. dimostra che gli ormoni sessuali femminili, in particolare il progesterone ed i progestinici sintetici, sono in grado di inibire la detossificazione di NNK (Nicotine-derived Nitrosamine Ketone), considerato uno dei maggiori cancerogeni contenuti nel fumo di sigaretta, supportando un possibile maggior rischio di neoplasie polmonari nelle donne fumatrici in gravidanza o in quelle che assumano terapia ormonale ²⁹.

In una meta-analisi del 2010 è stato poi valutato l’impatto delle terapie ormonali (estrogenica, con estrogeni e progestinici, o di qualunque genere) sul rischio di sviluppare tumori polmonari. Lo studio dimostrava che l’utilizzo della terapia estrogenica si associava ad una riduzione significativa del rischio (pari al 27%) qualora fossero considerati tutti i tipi istologici, e ciò risultava indipendente dall’abitudine tabagica. Nelle donne non fumatrici, alle quali era stato diagnosticato un adenocarcinoma polmonare, invece, l’utilizzo di terapia estrogenica si associava ad un rischio aumentato di neoplasia polmonare. La terapia estro-progestinica non modificava il rischio di tumori polmonari, sebbene l’analisi combinata dei due studi randomizzati controllati inclusi nella meta-analisi suggerisse un incremento del rischio ³⁰. I dati del già citato studio EAGLE ipotizzano che la terapia ormonale sostitutiva, così come l’utilizzo di contraccettivi orali, possano ridurre il rischio di tumore polmonare (OR 0,63; 95% CI, 0-42-0,95 e 0,67; 95% CI, 0,45-1,00, rispettivamente) ³¹.

Presentazione clinica e fattori prognostici

Negli ultimi decenni si è assistito ad un incremento delle diagnosi di adenocarcinoma del polmone, tanto che questo sottotipo istologico ha superato il carcinoma a cellule squamose anche nei pazienti fumatori di entrambi i sessi ^{1 2}. L’utilizzo di sigarette a basso contenuto di catrame e dotate di filtri permette ai carcinogeni di essere inalati più profondamente, facilitando così lo sviluppo di tumori più periferici come l’adenocarcinoma appunto ³². È in questo contesto che si inserisce il ruolo delle più recenti sigarette elettroniche (e-cigarette): grazie al concetto di rimpiazzare fisicamente le sigarette classiche ed all’assenza per diversi anni di una regolamentazione da parte dei governi, la sigaretta elettronica ha in poco tempo trasformato il mercato dei prodotti sostitutivi del tabacco. In particolare, la presenza di concentrazioni anche elevate di nicotina così come l’assenza di definitivi dati di sicurezza sugli altri agenti inalati, rendono ancora più indispensabile lo studio accurato di questi strumenti così come l’effettivo impatto sulla salute dei soggetti esposti ³³. A questo proposito, una recente survey su 800 donne americane con età compresa tra i 24 e i 44 anni, fumatrici e non fumatrici, ha evidenziato che l’utilizzo delle sigarette elettroniche tra le fumatrici era associato ad una maggiore dipendenza dalla nicotina, ma anche a maggiori possibilità di abbandonare la sigaretta classica, tra le non fumatrici ad una maggiore probabilità di potenziali disturbi del comportamento ³⁴.

L’età delle donne al momento della diagnosi di neoplasia polmonare è più precoce e spesso si accompagna ad una minore abitudine tabagica ^{3 4}. Quest’ultimo dato, al quale si associa un numero di comorbilità significativamente inferiore (p < 0,05), potrebbe spiegare il tasso inferiore di pneumonectomie, di complicanze e di mortalità post-operatoria nei casi di malattia in stadio precoce riportato in un recente studio spagnolo ³⁵.

Un lavoro francese riporta tassi di sopravvivenza ad un anno pari al 41,9% nelle donne rispetto a 38,8% negli uomini.

Il sesso femminile sembra essere un fattore prognostico positivo nella malattia avanzata o localmente avanzata ed un lavoro francese riporta tassi di sopravvivenza ad un anno pari al 41,9% nelle donne rispetto a 38,8% negli uomini ³⁶. Studi di popolazione evidenziano una miglior prognosi nelle donne indipendentemente dallo stadio di malattia rispetto alla controparte maschile. In particolare, l’analisi EUROCARE-4, che ha incluso 338.775 pazienti europei affetti da tumore polmonare (30% di sesso femminile), dimostra una differenza di sopravvivenza a 5 anni corretta per età e regione geografica pari al 2,4%, in favore delle donne ³⁷. Inoltre, i dati dello European Thoracic Oncology Platform Lungscape Project, che ha coinvolto 15 centri europei per un totale di 2.449 pazienti (34,6% di sesso femminile) affetti da tumore del polmone non a piccole cellule in stadio I-IIIB operati, dimostrano una sopravvivenza significativamente superiore nelle donne (77,7 vs 62,2 mesi; p = 0,0039), differenza che resta significativa anche all’analisi multivariata ³⁸.

Tuttavia, al momento, perché il sesso femminile sembri essere un fattore prognostico positivo non è ancora del tutto chiaro.

Terapia

Chemioterapia

Numerosi studi dimostrano una maggior risposta ai trattamenti nelle pazienti di sesso femminile affette da tumore del polmone non a piccole cellule (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC), indipendentemente da istologia, stadio, età, modalità e tipologia di trattamento ^37-39.

Numerosi studi dimostrano una maggior risposta ai trattamenti nelle pazienti di sesso femminile affette da tumore del polmone non a piccole cellule indipendentemente da istologia, stadio, età, modalità e tipologia di trattamento.

Il maggior tasso di risposta ai derivati del platino, che hanno rappresentato (e in alcuni pazienti sono ancora oggi) il gold standard di trattamento in caso di neoplasie polmonari avanzate non caratterizzate da alterazioni molecolari passibili di trattamento personalizzato (tumori che vengono identificati come oncogene addicted), sembra sia dovuto ad una ridotta capacità di riparazione dei danni al DNA, che caratterizza il sesso femminile ³⁹. A tale dato si aggiunge una maggiore tossicità derivante da un trattamento chemioterapico, evidente dalle analisi per sottogruppi non pre-pianificate di alcuni studi clinici. In particolare, nello studio ECOG 1594, Wakelee e colleghi hanno dimostrato una significativa maggiore incidenza di tossicità gastroenterica, di neurotossicità e di alopecia nelle pazienti trattate, rispetto alla controparte maschile ³⁹. Nello studio TAX326, che ha confrontato cisplatino/carboplatino associato a docetaxel rispetto al derivato del platino associato a vinorelbina, il tasso di incidenza di nausea e vomito di grado 3 era superiore nelle donne ⁴⁰. L’analisi per sottogruppo dello studio ECOG 4599 ha poi mostrato una maggiore incidenza di ipertensione, stipsi ed algie addominali nelle donne trattate con bevacizumab (anticorpo monoclonale anti-vascular endothelial growth factor) e chemioterapia ⁴¹.

Terapie a bersaglio molecolare

Le mutazioni attivanti dell’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), presenti nell’11% dei pazienti di origine caucasica affetti da NSCLC, hanno una prevalenza del 21% quando vengano considerati solo gli individui di sesso femminile e tale percentuale cresce ulteriormente qualora si considerino solo le donne non fumatrici e di origine asiatica ⁴².

Il trattamento mirato con inibitori tirosino-chinasici (TKI) nei pazienti con mutazioni attivanti di EGFR si è dimostrato più efficace in termini di sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) nelle donne rispetto agli uomini, quando paragonato alla chemioterapia, e tale risultato appare indipendente dal tipo di mutazione riscontrata e dall’abitudine tabagica ⁴³. Non sono tuttora noti i fattori che spieghino questa maggior sensibilità ai TKI nelle donne.

Il trattamento mirato con inibitori tirosino-chinasici si è dimostrato più efficace in termini di sopravvivenza libera da progressione nelle donne rispetto agli uomini.

Per quanto riguarda i riarrangiamenti dell’Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK), sembrano essere più frequenti nel sesso femminile quando si consideri la popolazione asiatica, mentre tale differenza non è così evidente nei caucasici ^{44 45}. Analogamente il riarrangiamento del gene ROS proto-oncogene 1 (ROS1), presente nell’1,7% dei pazienti affetti da NSCLC, sembra essere tipico di pazienti giovani, donne e non fumatrici, come confermato da Gitlitz et al.: su 98 giovani pazienti affetti da NSCLC, il 50% ed il 3% degli uomini presentavano riarrangiamento di ALK e ROS1 rispettivamente, rispetto al 41% e 11% nelle giovani donne; lo studio è tuttavia ancora in corso ⁴⁵.

Principalmente per la scarsa numerosità delle casistiche non sono note al momento differenze di genere per quanto concerne riarrangiamenti del gene RET, mutazioni dei geni MET e ERBB2 (noto anche come HER2/neu e membro della famiglia dell’Epidermal Growth Factor Receptor), mentre mutazioni V600E di BRAF risultano significativamente più frequenti nelle donne (16/187 8,6%) che negli uomini (5/552, 0,9%) e rappresentano un fattore prognostico negativo ⁴⁶.

Immunoterapia

Negli ultimi anni, l’immuno-oncologia ha trovato spazio nel trattamento del NSCLC avanzato grazie all’introduzione nella pratica clinica di anticorpi monoclonali diretti contro particolari checkpoint immunitari come Programmed cell Death-1 (PD-1) o il suo ligando (PD-L1) espressi a livello dei linfociti T o delle cellule tumorali, rispettivamente ⁴⁷.

Attualmente il ruolo dei livelli di espressione di PD-L1 come fattore predittivo di risposta al trattamento con inibitori del sistema PD-1/PD-L1 è controverso nel campo dei tumori del polmone. A parità di caratteristiche cliniche, non sembrano esserci differenze di genere per quanto riguarda l’efficacia. Poiché l’abitudine tabagica sembra correlare sia con l’espressione di PD-L1 sia con un maggior carico mutazionale tumorale e poiché i pazienti oncogene-addicted sembrano ricevere minor beneficio da questa classe di farmaci, a causa della maggior prevalenza di tali caratteristiche cliniche e patologiche nelle donne, è ipotizzabile una ridotta efficacia globale di tali farmaci rispetto alla controparte maschile qualora si considerino tali variabili. Tali supposizioni, su base puramente teorica, necessitano tuttavia di conferme in studi specificamente condotti ^{47 48}.

Conclusioni

A causa della progressiva diffusione dell’abitudine tabagica tra le donne, stiamo assistendo ad un graduale incremento delle diagnosi di neoplasie polmonari nel sesso femminile. Lo studio di fattori genetici, metabolici e ormonali in grado di incidere sullo sviluppo e crescita delle neoplasie polmonari e sulla risposta ai trattamenti, oltre che sul profilo di tollerabilità, nelle donne resta cruciale, così come l’identificazione di specifici marcatori di genere. L’individuazione di fattori prognostici e predittivi rappresenterebbe infatti l’obiettivo finale della ricerca nell’ambito dell’oncologia toracica di genere, con l’auspicabile successiva implementazione nella normale pratica clinica al fine di creare una medicina personalizzata anche in questo contesto.

Figure e tabelle

Figura 1.Nuovi casi di neoplasia polmonare attesi in Europa nel 2030 (tutte le età).

Figura 2.Tasso di mortalità (corretto per età) per neoplasia polmonare nel sesso femminile in Paesi selezionati (1950-2013).

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